睡眠呼吸暂停低通气综合征与维生素D关系的研究进展

边琪 郝丽娟

(1 青海大学，西宁，810000； 2 青海红十字医院，西宁，810000)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive Sleep Apnea Hyponea Syndrome,OSAHS)是与睡眠有关的一种常见疾病，目前在东西方国家非常普遍，西方国家OSAHS的患病率为2%～5%，并且逐年增加[1]。中国成年人的OSAHS发病率约为4%[2]。且该病男性发病率高于女性，男性为3.1%～7.5%，女性为1.2%～4.5%[3]。其特征是夜间上呼吸道反复不完全或完全阻塞，并在睡眠期间出现不同程度的低通气和(或)呼吸暂停，导致间歇性缺氧和高碳酸血症、睡眠碎片化。它通常与白天的困倦，疲劳，注意力不集中，记忆力减退甚至头痛有关，严重影响生命质量和预期寿命。OSAHS患者罹患心血管、脑、肺血管并发症及代谢异常甚至全身多系统风险更高，是高血压、糖尿病、心脏病的独立危险因素[2]。维生素D作为一种类固醇类衍生物，除了在人体的钙磷代谢中起到重要作用之外，近年来也被发现其与睡眠障碍、糖尿病、高血压、心脏病、代谢综合征等疾病发生发展密切相关[4-5]。鉴于二者都可引起睡眠障碍、高血压、糖尿病、心脏病、代谢性综合征等全身多系统疾病，我们推测通过OSAHS的发生、发展与维生素D降低有关。本文系统回顾维生素D与OSAHS的相关研究，综述二者的关系以及未来可能的研究方向，为OSAHS的治疗提供积极参考。

1 维生素D

维生素D是一种脂溶性维生素，在自然界存在的形式分为5种，其中影响人类健康的主要是维生素D2(麦角钙化醇)，维生素D3(胆钙化醇)。约10%来源天然食物经肠道乳糜微粒吸收，90%来源于日光紫外线UVB照射皮肤后形成，为维生素D的主要来源[6]。维生素D2及D3都为脂溶性物质，在体内由脂肪细胞储存、释放。维生素D2和维生素D3没有生物活性，需在肝脏及肾脏中经过两次羟化形成高活性的1,25-双羟维生素D。高活性的维生素D在体内不仅参与钙磷代谢调节过程，还参与了越来越多的生理机制，包括睡眠、能量代谢、免疫调节、细胞增殖分化等[7-8]。维生素D具有激素样作用，通过与相应组织细胞的维生素D受体(VDR)结合，发挥其生物学效应。VDR是核受体的一个亚家族，与进入细胞核的游离活性维生素D快速结合，使VDR磷酸化并发生构象改变后与视黄素X受体(RXR)形成异质二聚体，该复合物促进VDR与VDR反应元件结合，增强或抑制目标基因的表达[9]。由于VDR几乎存在于所有类型的细胞中，包括大脑区域及免疫细胞[8]，而导致OSAHS发生、发展的两大原因为气道慢性炎症、睡眠结构紊乱，所以推测OSAHS与维生素D有关，是合乎逻辑的。

维生素D在体内合成代谢复杂，任何一个途径异常均有可能导致其异常。其体内合成代谢过程见图1。

图1 维生素D代谢过程注：资料来源：根据参考文献整理[10]

2 OSAHS与维生素D

2.1 OSAHS与维生素D关系 回顾文献，在过去的十多年里，越来越多的文献报告OSAHS和25(OH)D较低水平之间的关系，大多数研究认为OSAHS患者血清25(OH)D水平明显低于非OSAHS组，即使混淆因素相匹配，且随着OSAHS病情加重，血清25(OH)D水平明显下降[11-13]。特别是OSAHS与25(OH)D缺乏有共同的危险因素，如年龄、肥胖、高血压、肾病和糖尿病[8]。在国外，ArchonGogorgis等观察了139例OSAHS患者和30例健康对照者，发现仅OSAHS患者存在VD缺乏症。OSAHS和对照组的VD水平分别为(17.8±7.8)ng/mL和(23.9±12.4)ng/mL。此外，还注意到该综合征的严重程度与VD水平之间存在着显著相关性[11]。即使kerly等在进一步控制影响维生素D的混淆因素后也发现了相似的结果(如阳光照射、BMI、性别、年龄、皮肤色素)，其对106列居住在爱尔兰都柏林(北纬53°)的毕高加索人进行研究(非OSAHS 31例，轻度22例，中度18例，重度35例)，发现在毕高加索人中广泛存在维生素D缺乏和不足，98%的OSAHS病例25(OH)D<75 nmol/L，其中VDD(<50 nmol/L)占72%。OSAHS患者维生素D低于与混淆因素相匹配的非OSAHS患者(P=0.001)，且随着OSAHS的严重程度加重，维生素D水平降低(P=0.003)。25(OH)D与BMI、体脂百分比、AHI和夜间HR呈负相关。随后的多元回归分析表明，25(OH)D与AHI(P=0.016)独立相关[12]。在中国，戴红梅等[13]也发现相似的结论：维生素D的缺乏程度与OSAHS的严重程度呈负相关，其缺乏在重度OSAHS患者中较轻、中度OSAHS患者或健康人群更明显。因此目前普遍认为维生素D的缺乏与OSAHS明显相关，且其缺乏程度与OSAHS的严重程度相匹配。

既然大多数研究表明OSAHS与维生素D缺乏存在一定的关系[11-15]，而CPAP是治疗成人OSAHS的最主要方法，它可以消除夜间打鼾、改善夜间呼吸暂停和低通气、纠正夜间低氧血症，显著改善患者症状，那么OSAHS患者维生素D缺乏经过CPAP治疗后其水平是否有所改善？Liguori等[14]通过对90例重度OSA患者经适当的CPAP治疗7 d后，OSAHS患者的VD升高(严重者VD=19.34 ng/mL，对照组VD=32.83 ng/mL，P=0.000 1)。这一发现仅适用于男性患者，因为女性OSAHS患者对CPAP治疗没有任何类似的反应。认为性别激素对维生素D调控的影响可能是OSAHS妇女维生素D缺乏的原因之一。Liguori等[15]继续研究中年男性OSAHS患者使用CPAP一年对VD水平的影响，研究显示：CPAP使用一年后，VD水平显著升高，尤其在肥胖的OSAHS患者中。因此，作者认为CPAP长期治疗可能是纠正中老年OSAHS患者睡眠呼吸暂停和VD缺乏的一种可行的治疗方法。这一现象在肥胖人群中更为明显，这加强了OSAHS与较低水平维生素D之间的潜在因果关系。

但是，目前就OSAHS与维生素D关系也存在相矛盾的结果。一部分研究认为OSAHS患者维生素D水平与非OSAHS患者无显著差异[16-18]。如Yassa等认为OSAHS的严重程度与血清维生素D无关，维生素D的状态并没有改变OSAHS的严重程度，并认为维生素D异常是OSAHS引起生活方式改变的结果，而不是原因[16]。对2 827例老年男性患者[年龄(76.4±5.5)岁]进行的一项研究表明，OSAHS与维生素D缺乏之间的相关性无显著性(P>0.05)。然而，低水平的维生素D与高的BMI和粗的颈围显著相关[17]。Banu Salepci等[18]对162例OSAHS患者进行的另一项研究发现：接受OSAHS评估的患者中有很大比例存在维生素D缺乏，134例(74%)符合维生素D缺乏标准(<20 ng/mL)。但维生素D水平与OSAHS诊断状态或严重程度无差异。维生素D水平和维生素D缺乏患者的百分比在OSAHS和非OSAHS患者中相似(P>0.05)。维生素D水平在OSAHS严重程度类别中相似(P=0.68)。还发现维生素D水平与呼吸暂停低通气指数或体质量指数之间没有关联。但是该研究的对照组样本小，仅19例，且并没有进行前瞻性试验或随机对照试验验证结果。

2.2 OSAHS患者维生素D异常的可能机制

2.2.1 睡眠障碍及肥胖影响内源性维生素D的合成及分布 维生素D合成的主要途径在皮肤，而影响该途径合成的主要因素有紫外线的强度、照射时间[10]。有研究表明OSAHS患者维生素D水平低于同期经过校正的对照组，且与OSAHS严重程度、白天嗜睡、BMI负相关，短睡眠时间正相关[8]，而70%的OSAHS患者是肥胖的[12]。那么有学者推测OSAHS引起维生素D异常可能与短睡眠时间及肥胖有关。可能机制为：1)维生素D合成减少：大多数OSA患者肥胖且存在睡眠障碍，尤其是白天嗜睡，有研究表明，OSAHS患者白天嗜睡而睡眠障碍1 h可使白天的活动减少3%，而丧失1 h睡眠会使肥胖的可能性增加80%[2]。由于睡眠不足或睡眠质量差，加剧了OSAHS患者的肥胖。而一些肥胖患者通常不喜欢户外活动，人体中维生素D的来源90%来自日光紫外线照射皮肤合成，缺乏户外活动可能会导致维生素D合成减少。2)血液循环中维生素D释放减少、分解代谢增加：维生素D是一种脂溶性维生素，不论是体内皮肤合成还是体外摄入的，均由脂肪组织储存、释放，而肥胖OSAHS患者具有大量脂肪组织，维生素D的储存分布量显著增加。维生素D在脂肪组织中储存量增加，减少了维生素D向循环中的释放，从而降低了维生素D的生物利用度。皮下脂肪组织中负责维生素D活化的酶的表达降低，分解代谢增加[19]。这与最近一项研究血清维生素D与阻塞性睡眠呼吸暂停的关系的Meta分析结果是一致的，研究者根据正常、超重和肥胖成年人的分类对其余24项研究进行了Meta分析，结果提示3组OSAHS患者的维生素D水平均低于对照组，且有统计学意义，其中肥胖OSAHS患者维生素D水平最低，提示肥胖与维生素D之间可能存在一定关系[20]。

2.2.2 交感神经兴奋影响外源性维生素D吸收 交感神经(RASS)兴奋是OSAHS的一重要发病机制，而胃肠道功能受交感神经及副交感神经的影响。维生素D约10%来源于天然食物的摄入，其通过胃肠道消化吸收，一旦其功能障碍可能引起维生素D不足，有研究表明：胃肠道手术影响维生素D的水平[21]。Vix等[22]随访100例减重术后25(OH)D水平，与腹腔镜下袖状胃切除术比较胃旁路术组无明显改善，1年后维生素D缺乏症比例无明显改善。其原因可能胃旁路术组术后胆盐与食物的延迟混合致脂肪吸收障碍，亦或与近端小肠的旁路作用有关，因为近端小肠是负责膳食中维生素D主动转运与吸收的重要场所。维生素D的吸收主要在十二指肠中随脂肪进入乳糜微粒中吸收。其吸收受神经、体液调节，副交感神经的兴奋，能促进胃肠蠕动及胃肠激素的分泌(包括促胰液激素、促胆碱能激素)，进而促进维生素D的吸收和代谢。由于OSAHS患者上呼吸道阻塞和呼吸不足的反复加重，将导致高碳酸血症及睡眠片段化，促进夜间交感神经兴奋，抑制副交感神经，影响维生素D的吸收。同时，OSAHS患者患有睡眠障碍，间歇性缺氧，上呼吸道阻塞和长时间升高的腹部压力。所有这些疾病都可能导致胃食管反流和胃缺血，这也影响维生素D的吸收[2]。因此，重度OSAHS患者的血清维生素D水平明显低于健康对照者。

2.2.3 慢性缺氧对维生素D的影响 慢性间歇性缺氧是OSAHS的一大特征，主要由于夜间上气道反复不完全、完全塌陷引起，可引起与缺血再灌注损伤相似的氧化应激反应，导致氧自由基的产生，引起局部和全身炎症。而引起反应的2条途径是：一种是核因子κB(NF-κB)依赖的炎症通路，产生炎症介质；另一种是缺氧诱导因子-1(HIF-1)依赖的适应途径[23]。在缺氧条件下，HIF-1可诱导NF-κB的表达，而NF-κB表达上调，增加了肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和高敏感性C-反应蛋白等下游炎症介质和细胞因子的表达，从而导致血管内皮损伤[23]。有文献表明：OSAHS患者血清NF-κB p65和HIF-1α水平随病情严重程度增加而升高，重度OSAHS组NF-κB p65和HIF-1α表达水平明显高于正常对照组和轻度、中度OSAHS组(P<0.05)。NF-κB p65与HIF-1α表达水平正相关(r=0.726，P<0.001)。2个月CPAP治疗后，缓解了患者的症状，降低了NF-κBp 65及HIF-1α的表达。研究者得出结论；NF-κB p65与HIF-1α与OSAHS的发生有关[23]。且目前已有研究指出HIF-1作为OSAHS新的诊断标志物，也支持这一推论。另外一项研究表明：OSAHS患者血清VEGF水平高于对照组(P<0.001)，血管内皮生长因子水平与呼吸暂停低通气指数(r=0.336，P=0.001)和氧饱和度指数(r=0.282，P=0.007)相关。治疗6个月后，OSAHS患者血管内皮生长因子水平下降(P<0.001)[24]。维生素D可以抑制这3种因子的表达[25]。故考虑维生素D的异常在OSAHS的发生发展中起着重要作用。但也有研究表明，慢性缺氧可以上调维生素D结合蛋白的血清水平[26]，因此有必要进一步研究，以更好地理解这一关系。

Kerly等[12]认为，BMI不能完全解释AHI和25(OH)D之间的关系，提出另外一种观点认为OSAHS是一种炎症性疾病。一方面VDD可能是通过炎症通路的上调使OSAHS易感或加重。也有可能是VDD通过肌病、炎症性鼻炎和/或扁桃体肥大的介导易发生OSAHS，这是McCarty和同事首次提出的。有研究支持这一观点：在非肥胖的儿童患者，扁桃体肥大与低血清维生素D有关，扁桃体肥大是儿童OSAHS的主要原因之一。参与的可能机制是：维生素D可能与免疫调节有关[27]。维生素D的水平低则可以显著降低外周T淋巴细胞的总数、B淋巴细胞的总数和T细胞的百分比，从而导致细胞免疫力和体液免疫功能降低[2]。另一方面，未经治疗的OSAHS慢性低度炎症也有可能降解了维生素D的储存，25(OH)D可能会在急性应激中迅速耗尽[12]。许多研究都描述了OSAHS患者体内炎症标志物，包括白细胞介素-6(IL-6)和CRP水平的增加。IL-6参与诱导人和小鼠Th17细胞的分化。有研究表明：OSAHS患者血清IL-17水平升高，且与病情严重程度正相关。这种促炎细胞因子可诱导多种组织产生趋化因子，使单核细胞和中性粒细胞进入炎症部位。它与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-1协同作用，在OSAHS炎症反应中起关键作用[28]。另外一项旨在评估VD异常与IL-17在严重OSAHS患者中的关系研究表示：重度OSHAS患者VD低于对照组，而血清IL-17水平高于对照组。夜间氧饱和度与VD水平呈负相关，与IL-17水平正相关。严重OSAHS患者血清IL-17水平与血清VD水平呈负相关[29]。足够的维生素D水平，通过多种途径作用，调节OSAHS的炎症反应。

3 高原与维生素D

维生素D缺乏相关的常见危险因素有低暴露于阳光下、大气污染、较深的皮肤色素沉着、体力活动少、白天和高层建筑对儿童的室内禁闭。与平原地区比较，这些危险因素在高海拔地区并不常见[30]。然而哥伦比亚的一项针对儿童、孕妇和成年非孕妇的全国代表性的维生素D缺乏的流行病学调查已经表明：高海拔地区VDD患病率高，尤其是儿童和孕妇，海拔是维生素D状态的一个强烈的预测因素，海拔每增高100 m就会使LVD(低维生素D)患病率增加4%(P<0.000 1)[31]。这与很多研究一致的[30,32-33]。对生活在阿根廷的高海拔地区居住人群[34]同样发现，LVD较高，且LVD在海拔3 750 m的儿童中更普遍。有人推测可能是因为：与低海拔地区比较，高海拔地区紫外线UVB辐射更直接，这应该会增加皮肤7-脱氢胆固醇向胆骨化醇(内源性维生素D)的转化，但是高海拔地区气候凉爽，这可能导致人们很少暴露在阳光下或者深色皮肤色素沉着、云层覆盖和穿着厚实防寒防紫外线服饰的影响，可能是抵御紫外线UVB辐射的有效屏障[31]。也有研究表明低气压低氧(海拔3 000 m)暴露2周后,25-羟基维生素D水平显著下降。低氧可下调PGC 1α等线粒体生物发生因子，直接影响含5蛋白的跨膜蛋白纤维连接蛋白Ⅲ型结构域的表达，而PGC 1α是VDR的共同激活因子。Sinha等[36]发现维生素D与线粒体功能之间存在显著的相关性。线粒体内VDR的存在证实维生素D参与了有氧过程的调控，缺氧引起的25(OH)D浓度的降低可能是这些过程被抑制的机制。

4 展望

目前OSHAS与维生素D的关系还存在着矛盾结果，可能与维生素D的水平与多种因素有关，上述研究未能完全考虑所有影响因素，也未能分析其他影响维生素D水平的因素。而鉴于OSAHS可有致死致残的疾病，会严重影响人们的生命质量和预期寿命，未来有必要行大规模多中心、严格控制更多混淆因素的前瞻性研究或随机对照研究。在高寒、低氧的高海拔地区，OSAHS及VDD患病率更高，并发症更重，且目前基本很少关于高海拔地区OSAHS与维生素D关系的研究，故在此区域探索OSAHS与维生素D的关系，能为高海拔OSAHS的预防、诊断、治疗提供新的思路。