以肝功能损害为主要表现的EV71 感染1 例报道

张满英，吴春城，毛乾国，葛 胜

（1.厦门市中医院感染疾病科，福建 厦门 361009；2.厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心，福建 厦门 361009）

手足口病（hand-foot-mouth disease）是由肠道病毒导致的急性传染病，以发热、手、足、口腔等部位皮疹、疱疹或溃疡为主要特征，好发于5 岁以内儿童，重症病例多因感染肠道病毒71 型（enterovirus 71，EV71）所致[1]。感染EV71 可导致无菌性脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样脊髓炎、瘫痪、肺水肿和心肌损伤等严重并发症，但尚未发现EV71 感染引起以重症肝损伤为主要表现的临床病例。本文报道1 例由EV71 引起的以严重肝损伤为首要表现的临床病例，以期为临床治疗提供参考。

1 临床资料

患儿，女，4 岁6 个月，因“皮疹3 天，纳呆、身目尿黄2 天”于2019 年6 月22 日就诊于厦门市中医院感染疾病科。发病第1 天出现皮疹，皮疹首见于手足心、臀部，继而出现于胸腹部、背部，皮疹性质不详，伴皮肤瘙痒，无发热，无咳嗽，无咽痛，无腹泻，自行就诊于当地诊所，予“阿昔洛韦软膏”外涂，并予口服“复方板蓝根颗粒、利巴韦林颗粒、氯雷他定”治疗。发病第2 天出现食欲下降，进食量较前减少约1/2，身目发黄，尿色深黄，就诊于厦门市第五医院，查肝功能：总胆红素149.0 μmol/L，直接胆红素82.6 μmol/L，谷丙转氨酶546.5 IU/L，谷草转氨酶191.8 IU/L，γ-谷氨酰转肽酶144 IU/L，碱性磷酸酶428.24 IU/L，总胆汁酸125.5 μmol/L，余正常，遂转诊我院。入院查体：体温37.0 ℃，脉搏92 次/min，呼吸21 次/min，体重20 kg，精神良好，皮肤巩膜黄染，胸前可见散在米粒样丘疹，疹间皮肤正常，压之褪色，高出皮肤，未见肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。咽部稍充血，扁桃体Ⅰ°肿大，未见化脓点，余未见异常阳性体征。患者父母否认患儿近期有服用其它可疑肝损药物，既往体建，否认有遗传基因、代谢性疾病，其同住一起的弟弟在患者发病前2周于当地医院确诊为手足口病。实验室检查：白细胞计数7.9×109/L，中性粒细胞49%，单核细胞11.8%，淋巴细胞28.6%，血小板计数443×109/L，C 反应蛋白正常（＜0.5 mg/L），异形淋巴细胞未见异常；肝功能：前白蛋白148.9 mg/L，总蛋白63 g/L，白蛋白35 g/L，总胆红素201.8 μmol/L，直接胆红素131.1 μmol/L，间接胆红素70.7 μmol/L，谷丙转氨酶317 IU/L，谷草转氨酶124 IU/L，γ-谷氨酰转肽酶109 IU/L，碱性磷酸酶371 IU/L，总胆汁酸34 μmol/L，余正常；大便常规正常，粪便培养阴性，血培养阴性，弓形虫IgM抗体、风疹病毒IgM 抗体、巨细胞病毒IgM 抗体、Ⅱ型单纯疱疹病毒IgG 抗体均阴性，EB 病毒IgM 抗体阴性、IgA 抗体均阴性，血清EB-DNA＜500 IU/ml，甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒标志物检测阴性，血清铜蓝蛋白、铁蛋白正常。活化部分凝血活酶时间和部分凝血活酶时间均正常。肝脏超声检查未见肝脾肿大。留取咽拭子、肛拭子及血培养送厦门大学实验室检测，采用金麦格病毒DNA/RNA 共提取试剂盒离心柱法（金麦格生物技术有限公司，北京）按照生产商说明从样品中提取病毒RNA，经检测急性期咽拭子EV71 阳性，急性期肛拭子肠道病毒阴性，恢复期咽拭子与肛拭子均为肠道病毒阴性（图1）。病毒检测阳性的急性期咽拭子标本用于病毒分离培养，采用RD 细胞系用于病毒分离培养，经过3 轮盲传之后均未出现细胞病变效应。血清中和效价测定：采用酶联免疫斑点法中和实验进行两份血清的中和活性测定，检测结果表明急性期和恢复期血清均能中和JS-52-3（EV71-C4 亚型）毒株，急性期血清的中和效价达到1∶1024，恢复期的血清效价达到1∶2048。临床诊断：手足口病（EV71 感染，轻型）。入院后予复方甘草酸苷、多稀磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸保肝降酶退黄治疗，并予阿昔络韦抗病毒治疗21 d，于2019年7 月12 日复查肝功能：总胆红素79.5 μmol/L，直接胆红素45.8 μmol/L，谷丙转氨酶20 IU/L，谷草转氨酶32 IU/L，γ-谷氨酰转肽酶27 IU/L，余正常。肝功能恢复明显好转、皮疹消退、体温正常。患者于2019 年7 月13 日出院，出院2 周随访复查肝功能：总胆红素28.5 μmol/L，直接胆红素10.8 μmol/L，谷丙转氨酶24 IU/L，谷草转氨酶28 IU/L，γ-谷氨酰转肽酶25 IU/L，余正常，患者精神状态良好，无发热皮疹等不适。

图1 EV71 Real-time 测试体系

2 讨论

肠道病毒性肝炎发病机制尚不明确，有文献报道[2-5]，柯萨奇病毒B、柯萨奇病毒A、艾柯病毒9、艾柯病毒11、艾柯病毒18、艾柯病毒30、艾柯病毒21、艾柯病毒33、艾柯病毒3、艾柯病毒6 与婴幼儿肝炎有关。国内也有手足口病引起肝损伤相关报告，黄瑛等[6]对昆明市15 岁以上手足口病的流行病学特征进行分析，结果发现100 例手足口病患者中存在肝损害者占36.36%。余琼华等[7]在218 例手足口病患者中发现，肝功能异常6 例，其中1 例患者丙氨酸氨基转移酶高达658 U/L。庞保东等[8]对唐山市2009年儿童手足口病临床流行病学特征进行分析，结果发现931 例住院患儿中有145 例（15.6%）并发肝损害。目前尚未发现有EV71 造成以严重肝损害为主要表现的病例报道，许多报告仅限于新生儿重症或暴发性肝炎。肠道病毒性肝炎发病机制尚不明确，普遍认为EV71 通过口腔进入消化道，经在咽、肠道淋巴结繁殖扩张后浸入局部淋巴结导致第一次病毒血症后，病毒经血液循环浸入肝、脾等处大量繁殖，病毒直接裂解肝细胞，同时引起肝细胞膜隐蔽抗原暴露，导致Ⅱ型超敏反应发生，进一步加重肝损伤[9]。有研究认为[10]，可能是一个微小但关键的基因发生改变导致肝损伤或病毒突变导致毒性增强引起的肝损伤或个体宿主基因因素等引起肝损伤加重。

该例患儿皮疹表现轻，病程中未出现发热，以肝功能损伤为首要表现，急性期咽拭子未能培养出病毒，因病毒载量低，无法扩增。然而，有文献报道[11]，并非所有EV71 感染病例都能从血液中分离和培养病毒。因肠道病毒亚型众多，且目前尚没有一种简便的方法来识别所有的肠病毒性肝炎，轻度肠病毒性肝炎的发病率有可能比实际报道的高。因此，需高度重视肠道病毒引起肝损害的发生，治疗手足口病的同时，应关注肝功能损伤的风险，如出现肝功能损伤，应积极地给予保肝治疗，减少和避免肝脏进一步损伤，预防肝衰竭的发生，减少病死率，如条件允许，进行病毒培养、扩增，以了解手足口病引起肝损伤的发病机制。