AECOPD 下呼吸道标本念珠菌阳性的危险因素分析

张 黎，刘远程，赵兰兰

（1.五洲妇儿医院健康管理中心，北京 100122；2.民航总医院呼吸内科，北京 100123）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续气流受限致肺通气功能障碍为特征的常见呼吸系统疾病。细菌或病毒感染、吸入过敏源以及其他多种原因会引起COPD 患者症状加重或恶化，即为慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）。AECOPD 的大部分患者为老年人，其中很多人都存在一定的合并症，并且在住院治疗过程中经常大量应用抗生素、激素以及一些侵入性操作，在一定程度上增加了并发症的发生率，其中院内获得性下呼吸道感染是比较严重的并发症之一，尤其是感染念珠菌后，会进一步增加治疗的难度，严重影响AECOPD 患者的预后，增加病死率[1]。下呼吸道念珠菌定植或感染是增加患者病死率的重要原因，同时导致患者个人以及国家的医疗费用和经济负担都随之增加。念珠菌定植或感染影响患者预后的机制主要是引起下呼吸道的免疫防御功能明显下降，导致治疗难度增加。因此，本研究将民航总医院2016 年1 月-2018 年12 月因AECOPD 住院的277 例患者作为研究对象，对下呼吸道标本念珠菌阳性和真菌阴性患者的临床资料和相关因素进行统计学分析，具体如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016 年1 月-2018 年12月民航总医院收治的277 例AECOPD 住院患者，将下呼吸道标本念珠菌阳性的168 例患者设为试验组，将下呼吸道标本真菌阴性的109 例患者设为对照组。纳入标准：①因AECOPD 住院，符合COPD 诊断标准。COPD 诊断标准：任何有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰症状，和/或有危险因素接触史者（宿主因素、吸烟、职业、室内/外污染），肺功能检查支气管扩张剂后FEV1/FVC＜70%可确诊[2]；急性加重定义为急性起病，表现为呼吸系统症状加重或恶化，超出日常变异范围，并需要改变药物治疗方案的。②试验组为合格痰标本、支气管镜灌洗液、气管内吸引液等下呼吸道标本培养为念珠菌/酵母样菌阳性的患者；对照组为合格痰标本、支气管镜灌洗液、气管内吸引液等下呼吸道标本培养为真菌阴性的患者。排除标准：①合并有支气管扩张症、肺脓肿、肺癌、间质性肺病等其他肺部疾病的患者；②血、胸水和尿液标本真菌涂片或培养为念珠菌阳性者；③因精神异常等原因不能配合获取合格的痰标本和准确的临床资料者。本研究经医院伦理会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 收集两组患者资料，包括：①一般资料（性别、年龄、是否吸烟、吸烟量、近1 年住院次数、住院天数、住ICU 天数）；②患者合并的其他疾病，包括哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、糖尿病、高血压、脑卒中、心衰；③实验室检查结果，包括FEV1%pred、FEV1/FVC值、血常规、血气分析等；④住院治疗情况（静脉应用糖皮质激素、抗生素使用、无创和有创呼吸机应用情况）；⑤稳定期用药情况和1 年内急性发作次数。

1.3 统计学方法 应用SPSS 25.0 统计学软件进行数据处理，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；多因素分析采用Logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组菌株分布情况 试验组中，念珠菌构成比以白色念珠菌为第1 位，光滑念珠菌占第2 位，然后依次为酵母样菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌，见表1。

表1 试验组菌株分布情况（n=168，%）

2.2 AECOPD 患者下呼吸道标本念珠菌阳性单因素分析 单因素分析结果显示，两组年龄≥70 岁、近1年内入院次数＞4 次、住院时间＞30 d、住ICU 时间＞20 d、静脉使用糖皮质激素＞7 d、抗生素使用＞10 d、吸入LABA、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 AECOPD 患者的单因素分析[n（%）]

2.3 AECOPD 患者下呼吸道标本念珠菌阳性多因素回归分析 以下呼吸道念珠菌阳性为因变量，年龄≥70 岁、近1 年内入院次数＞4 次、住院时间＞30 d、住ICU 时间＞20 d、吸入LABA、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、静脉使用糖皮质激素＞7 d 及抗生素使用＞10 d 为自变量，进行Logistic 多因素回归分析，结果显示，年龄≥70 岁、住院时间＞30 d、住ICU 时间＞20 d、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、静脉使用糖皮质激素＞7 d 及抗生素使用＞10 d 为AECOPD 患者下呼吸道念珠菌阳性的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

表3 AECOPD 患者下呼吸道标本念珠菌阳性多因素回归分析

3 讨论

念珠菌为真菌中最常见的一种，它可以侵犯黏膜、内脏以及皮肤，患者感染念珠菌后可表现为急性炎症、亚急性炎症以及慢性炎症，大多数感染都为继发性感染[3]。念珠菌的种类有很多，但是对人体能够致病的仅有几种，其中以白色念珠菌最为常见，其致病力也最强，其他包括克柔念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌以及热带念珠菌等[4，5]。白色念珠菌致病力较强的机制在于其细胞壁上的甘露多糖对机体免疫力细胞具有抑制作用，同时其分泌的磷酸酯酶A可以破坏机体细胞膜，使其更容易侵入到细胞内进行繁殖，而其分泌的溶血磷酸酯则能够保护其生长繁殖[6]。本研究中168 例AECOPD 下呼吸道标本念珠菌阳性的患者中，白色念珠菌所占比例最高，达到81.55%，与上述观点一致。AECOPD 治疗的过程中经常会应用到广谱抗生素，容易引发机体内菌群失调，随之出现念珠菌的继发性感染；并且随着医学的进步，抗菌药物的种类越来越多，抗菌作用越来越强，深部念珠菌感染的问题日益严重，得到了更多专业人士的关注[7，8]。但是当AECOPD 患者感染念珠菌的早期，很难从临床症状和常规检查中获得诊断依据，即使下呼吸道分泌物培养或涂片念珠菌阳性，也很难确定是念珠菌感染，还是仅仅为定植[9，10]。因此对AECOPD 进行治疗时，对于念珠菌感染给予积极预防更为重要，需要临床工作者对念珠菌感染的危险因素有更深入的了解。

本研究发现，年龄≥70 岁、住院时间＞30 d、住ICU 时间＞20 d、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、静脉应用糖皮质激素＞7 d 以及抗生素使用＞10 d 为AECOPD 患者下呼吸道标本念珠菌阳性的危险因素。本研究显示，年龄≥70 岁的老年人是念珠菌阳性的危险因素。随着年龄的增长，呼吸系统的结构和生理功能均发生一系列的改变，胸廓顺应性以及肺弹性回缩力均呈下降的趋势，呼吸道粘膜发生退行性萎缩，相应部位的腺体亦逐渐萎缩，且分泌减少，气道净化能力下降，同时年龄相关性肌萎缩和营养情况欠佳，降低了呼吸肌的力量，影响了肺的天然防御机制，更容易出现多种真菌的混合生长，尤其是念珠菌；而且大部分70 岁以上的老年人在住院期间均为卧床休息治疗，活动量相对较少，其排痰功能相对较差，这也导致老年人更容易发生下呼吸道的念珠菌定植或者感染[11，12]。本研究显示抗生素使用天数＞10 d 是念珠菌阳性的危险因素。抗生素的长时间使用会导致机体微生态的失衡和菌群失调，为真菌的生长创造有利的环境[13，14]。所以临床上抗生素的合理使用非常重要，AECOPD 患者治疗过程中要避免抗生素的过度使用。本研究显示，糖皮质激素的长时间使用是导致下呼吸道念珠菌阳性的危险因素之一，包括吸入ICS 以及ICS/LABA。糖皮质激素作为AECOPD 患者治疗过程中的常用药物，具有抗炎和抑制免疫反应的作用，合理应用非常重要，如果运用得恰到好处，可以起到减轻炎症反应的作用，提升治疗效果；反之会引起较多的不良反应[15，16]。糖皮质激素的应用可能会对单核巨噬细胞以及多核粒细胞产生抑制作用，进而使T 淋巴细胞功能失调，降低机体免疫力，造成下呼吸道念珠菌的生长繁殖[17]。除此之外，本研究还显示按需吸入SABA 也是下呼吸道念珠菌阳性的危险因素，但吸入LABA 却非下呼吸道念珠菌阳性的危险因素，而吸入用SABA 和吸入用LABA 两种药物同样并无糖皮质激素的成分，具体机制目前还无法定论，相关学术资料比较少，也可能与本研究病例数偏少有关，需要今后进一步研究以保证结论的严谨性。本研究显示，住院时间超过30 d 和住ICU 时间超过20 d 为下呼吸道念珠菌阳性的危险因素。患者住院时间长，说明接受治疗的时间长，长时间使用抗生素和糖皮质激素的可能性就增加；而患者住ICU 的时间越长，说明病情越重，使用无创或有创呼吸机辅助通气的概率越高，更容易造成气道屏障功能破坏，易出现下呼吸道念珠菌定植或感染。临床一般认为患者白细胞显著升高表明感染情况较重，可能会存在大量使用抗生素的情况；患者PaCO2越高，PaO2越低，酸中毒越明显，机体越有利于真菌的生长，而且使用呼吸机的概率会更高，也会导致念珠菌定植的风险增加。但本研究显示，上述因素在试验组和对照组之间无差异（P＞0.05）。因本研究为回顾性研究，而且病例数量有限，在相关因素的统计方面可能存在片面性，在以后的研究中将扩大研究的病例数，并进一步开展相关的前瞻性研究。本研究发现，两组中近1 年内入院次数＞4 次和吸入LABA 之间存在差异（P＜0.05），虽然其在多因素回归分析结果中未显示为独立危险因素，但临床工作中还是要关注这两个相关因素。

综上所述，年龄≥70 岁、住院时间＞30 d、住ICU时间＞20 d、按需吸入SABA、吸入ICS、吸入ICS/LABA、静脉应用糖皮质激素＞7 d 和抗生素使用＞10 d为AECOPD 患者下呼吸道念珠菌阳性重要的独立危险因素。因此在AECOPD 患者的临床治疗过程中，应综合考虑患者的年龄、住院和治疗用药情况，及时采取相应的预防措施，尽量减少下呼吸道念珠菌的定植或感染，更好改善患者的预后。