正清风痛宁联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的Meta分析

陈宏道 谢师旅 丁一帆 冷文飞 蒋晓凤*

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410000；2.重庆市垫江县中医院，重庆 垫江 408300

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，以关节滑膜慢性炎症、关节的进行性破坏为特征[1]。世界上有0.5%～1%的成年人患有RA[2]，中国大陆地区的发病率为0.42%，患病总人数达500万[3]。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是欧洲抗风湿病联盟2019年版RA用药建议里首选的治疗药物[4]，根据该指南，如无明显禁忌证，RA初始治疗药物应包括MTX，但是MTX存在起效时间长、不良反应发生率较高等缺陷[5]。

正清风痛宁是《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》推荐的中成药[6]，青藤碱是其主要成分，具有消炎、止痛、免疫抑制等作用。目前，临床广泛应用正清风痛宁联合MTX治疗RA，前期循证研究[7-8]显示，单用正清风痛宁或配合西药治疗RA具有良好疗效,可明显改善血沉、降低西药不良反应的发生率。本研究运用Meta分析的方法系统评价正清风痛宁联合MTA治疗RA的安全性和有效性，为临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过中国知网、维普、万方、SinoMed以及PubMed外文数据库检索从建库到2020年9月的文献。

1.1.1 中文数据库检索策略 ①“正清风痛宁”;②“联合”或“配合”或“结合”; ③“甲氨蝶呤”;④“类风湿关节炎”或“尪痹”或“类风湿性关节炎”;⑤包括①②③④, 主题词与自由词组合。

1.1.2 英文数据库检索策略 ①“Zhengqingfengtongning”;②“Combination therapy”or“Combined with”or“Combine”;③“Methotrexate”; ④“Rheumatoid arthritis”;⑤包括①②③④, 组内用“OR”连接, 组间用“AND”连接。

1.2 文献入组标准

1.2.1 纳入标准 ①纳入文献采用1987年美国风湿病学会关于RA的诊断标准[9]；②研究方法为RCT的文献；③干预措施: 对照组用MTX治疗；试验组在对照组基础上加用正清风痛宁；两组可联用叶酸片。

1.2.2 排除标准 ①发表重复、动物研究和综述类文献；②对照组、试验组例数均<30例；③不符合RCT；④试验组中联合其他改善病情药或雷公藤制剂等中成药。

1.3 文献筛选与质量评价 由2位研究人员依照标准对检索的文献进行独立筛选，意见不一致时通过讨论或由第3方协助裁定，并决定最终纳入文献。文献质量按照Cochrane风险评价表评价。

1.4 统计学方法 通过RevMan5.3软件进行Meta分析：当纳入的各研究间具有同质性时(即P>0.1或I2≤50%)，采用固定效应模型；当研究结果间具有异质性时(即P<0.1或I2>50%)，选用随机效应模型。分类变量采用比值比(OR)，连续性变量采用均方差(MD)，用95%CI表示各效应量。用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果 共检索出相关文献385篇，按照标准最终纳入15个RCT[10-21]。文献筛选流程及结果如图1所示。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 纳入的12篇文献总病例数1097例，其中试验组578例，对照组519例。其基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 文献质量应用Cochrane风险评价表评价。随机化方法：1篇采用随机数字表法[19]，其余11篇仅提及随机但未介绍具体方法；分配隐藏、盲法、选择性报告、其他偏倚：12篇均未提及；结果数据不完整：12篇均完整报道了研究结果。质量评价显示纳入的研究质量较低。如图2、图3所示。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险图

2.4 Meta分析

2.4.1 临床有效率 纳入文献12篇，1097个研究对象，合并分析总异质性较小(P=0.13，I2=33%)，故分析用固定效应模型，结果显示：试验组治疗RA能明显提高临床有效率(OR=2.82，95%CI[1.94，4.09]，P<0.00001)，差异有统计学意义。如图 4所示。

图4 临床有效率的Meta分析图

2.4.2 晨僵时间 纳入8篇文献，763个研究对象，合并分析显示存在异质性(P<0.00001，I2=95%)，故分析用随机效应模型，结果显示：试验组治疗RA能明显降低晨僵时间(MD=-16.03，95%CI[-30.50，-1.56]，P=0.03)，差异有统计学意义。如图 5所示。

图5 晨僵时间的Meta分析图

2.4.3 平均握力 纳入6篇文献，505个研究对象。合并分析显示存在异质性(P<0.00001，I2=98%)，故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA不能明显增强平均握力(MD=-2.39，95%CI[-10.90，6.11]，P=0.58)，差异无统计学意义。如图 6所示。

图6 平均握力的Meta分析图

2.4.4 关节压痛数 纳入7篇文献，577个研究对象。合并分析显示存在异质性(P<0.00001，I2=94%)，故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA不能减少关节压痛数(MD=-1.38，95%CI[-3.18，0.41]，P=0.13)，差异无统计学意义。如图 7所示。

图7 关节压痛数的Meta分析图

2.4.5 关节肿胀数 纳入8篇文献，763个研究对象。合并分析显示存在异质性(P<0.00001，I2=96%)，故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA不能减少关节肿胀数(MD=-1.26，95%CI[-2.68，0.16]，P=0.08)，差异无统计学意义。如图 8所示。

图8 关节肿胀数的Meta分析图

2.4.6 血沉 纳入10篇文献，959个研究对象。合并分析显示存在异质性(P<0.00001，I2=88%)，故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA能降低血沉(MD=-7.7，95%CI[-11.89，-3.50]，P=0.0003)，差异有统计学意义。如图 9所示。

图9 血沉的Meta分析图

2.4.7 类风湿因子 纳入9篇文献，887个研究对象。合并分析显示存在异质性(P<0.00001，I2=86%)，故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA能降低类风湿因子(MD=-11.99，95%CI[-18.21，-5.77]，P=0.0002)，差异有统计学意义。如图 10所示。

图10 类风湿因子的Meta分析图

2.4.8 不良反应 纳入9篇文献，888个研究对象。合并分析显示各组之间异质性较小(P=0.50，I2=0%)，故分析用固定效应模型。结果显示：试验组治疗RA能减少不良反应(MD=0.55，95%CI[0.38，0.78]，P=0.001)，差异有统计学意义。如图 11所示。

图11 不良反应的Meta分析图

2.5 发表偏倚分析 应用Revman5.3对纳入文献通过绘制漏斗图进行偏倚风险评估。以临床有效率为评价指标，结果表明漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。如图12所示。

图12 临床有效率的漏斗图

3 讨论

RA是一种自身免疫性疾病，中医属“尪痹”范畴，发病率高且有一定的致残率，发病机制尚未完全明确，目前认为免疫紊乱可能是其发病机制[22]。当前对RA尚无根治方法，属于临床难治性疾病之一，临床主要有西医治疗和中医治疗两种方法，西医治疗常用非甾体类抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素、小分子靶向药、生物制剂等药物治疗，中医治疗多用中药提取物、汤剂、针灸等，充分运用中西医方法联合治疗对改善RA患者病情有重要作用。

MTX是常用抗风湿药物，有良好的免疫抑制和抗炎作用，目前小剂量MTX是临床治疗RA的首选药，但临床上其有效率只能达到60%左右,且有30%～40%患者服用MTX后出现不良反应[23]，因此临床上治疗RA多采用MTX联合其他药物治疗，以增强有效率和降低不良反应。正清风痛宁是《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》推荐的中成药[6]，临床疗效较好，其主要不良反应是皮疹，临床应用后应留观半小时左右，确定是否发生不良反应。目前，正清风痛宁联合MTX治疗RA已在临床上广泛应用，且在RA的治疗中有一定的疗效，有研究[24]显示两者联合应用具有协同作用，能增强抗炎作用和降低不良反应。

此次Meta分析结果表明，试验组能明显提高临床有效率，降低晨僵时间、血沉、类风湿因子、不良反应发生率；但平均握力、关节压痛数、关节肿胀数与对照组无明显差异。因此，正清风痛宁联合MTX治疗RA疗效显著，两药合用增强了协同作用，能明显提高临床疗效，降低药物的毒副作用，具有较好的安全性。

本研究有不足之处，如纳入文献的分配隐藏、盲法处理等不清楚，大部分随机分配方法描述不详，因此纳入研究的高质量文献较少，其中只有1篇文献描述使用随机数字表法，其余11篇文献仅提及使用随机方法；受文献质量的影响，本Meta分析存在局限性，临床试验的设计应该吸取上述不足，真正做到随机分配、分配隐藏、详细记录试验过程中的重要信息，希望更多的临床研究者应用更严格的研究方法对正清风痛宁联合MTX治疗RA疗效的观察，以期报道更高质量的临床观察文献。