老年心房颤动患者经皮冠状动脉介入术后双联抗栓治疗的方案研究

黄柏松 丛洪良

300070 天津医科大学研究生院(黄柏松)；300222 天津市胸科医院心内科(丛洪良)

非瓣膜性心房颤动(简称“房颤”)和急性冠状动脉综合征均为临床常见的心血管疾病，发病率高，预后较差，其发生进展与年龄呈正相关，同时合并以上两种疾病的老年患者属于心脑血管不良事件的高危人群。口服抗凝剂是预防非瓣膜性房颤血栓栓塞并发症的必要措施，双重抗血小板治疗是降低急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后再发冠状动脉事件的关键手段[1]，如何平衡抗凝剂和血小板聚集抑制剂治疗的疗效获益和安全风险成为制订抗栓治疗方案的重中之重[2]。为明确更适合我国相关老年患者人群的高临床获益及低出血风险的双联抗栓治疗药物组合方案，本研究对CHA2DS2-VASc评分为高危风险的非瓣膜性房颤合并急性冠状动脉综合征的老年患者PCI术后应用4种不同双联抗栓治疗方案的疗效获益和安全风险进行对比分析，据此评估净临床获益，以期推动相关抗栓治疗工作向精简高效化方向发展。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年9月1日至2020年8月31日在天津市胸科医院心内科诊治的590例CHA2DS2-VASc评分为高危风险的非瓣膜性房颤合并急性冠状动脉综合征并行PCI治疗的老年患者的临床和随访资料，其中男性315例，女性275例，平均(70.1±7.7)岁，平均随访时间(10.33±1.14)个月，所有研究对象均知情同意。

1.1.1 入选标准 (1)符合2020欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会(ESC/EACTS)房颤管理指南[3]定义的非瓣膜性房颤诊断标准；(2)依据2020 ESC非持续性ST段抬高型急性冠状动脉综合征管理指南[4]经冠状动脉造影证实为急性冠状动脉综合征，并接受PCI治疗；(3)CHA2DS2-VASc评分男性≥2分，女性≥3分；(4)HAS-BLED评分≤2分；(5)年龄60～79岁；(6)规范双联抗栓治疗时间为6～12个月；(7)给药剂量：利伐沙班15 mg每天1次，达比加群110 mg每天2次，氯吡格雷75 mg每天1次，替格瑞洛90 mg每天2次。

1.1.2 排除标准 (1)近6个月内发生过缺血性脑卒中、外周动脉栓塞、肺栓塞、重度心力衰竭和恶性心律失常，存在3级高血压、心房附壁血栓形成、动脉粥样硬化斑块引起严重狭窄及闭塞、静脉血栓形成、心脏瓣膜疾病、心肌病、感染性心内膜炎、严重肝肾功能不全、风湿免疫疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤和其他严重基础疾病；(2)近3个月内发生过出血性脑卒中和其他恶性出血事件，合并活动性内脏出血及其他出血性疾病、血小板明显减少、凝血功能异常伴有出血倾向、重度贫血、外科手术和严重感染等抗栓禁忌证；(3)既往接受房颤有创操作治疗；(4)对抗栓药物过敏，长期服用对抗栓药物有影响的食物及药物，不能长期配合抗栓治疗及定期复查随访；(5)治疗过程中变更药物或中途停药。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分组 按照入选及排除标准筛选研究对象，根据用药种类分为4组：利伐沙班+氯吡格雷组157例；利伐沙班+替格瑞洛组146例；达比加群+氯吡格雷组153例；达比加群+替格瑞洛组134例。4组服药时间均为6～12个月。

1.2.2 资料收集 通过查阅电子病历档案、定期复查、按时体检、电话追踪随访的方式，记录4组患者的基本情况，既往病史，血常规、肝肾功能、尿便常规、凝血功能、心电图、心脏彩超、血管彩超、CT和MRI等检查结果。随访频率为1次/月，末次随访日期为2020年8月31日，随访时程为6～12个月。随访内容为终点结局指标的发生情况，保证按时随访率和资料内容真实完整度。如果4组失访率低，将失访者算作无效，予以排除；如果4组失访率高，尽可能联系失访者或从中进行抽样调查，取得临床终点事件结局相关信息。若组间失访者与未失访者的临床终点事件结局发生率对比无差异，则失访造成小部分数据收集不全是随机的，部分失访并未对研究结果产生明显偏倚影响，分析时将失访者去除后进行分析；若对比有差异，将失访者算作有效，以其随访暴露时间段的并发症发生情况作为代表资料，进行重新统计分析。

1.2.3 终点结局 (1)疗效终点-血栓栓塞复合事件：指标包括缺血性脑卒中、外周动脉栓塞、肺栓塞、心房附壁血栓形成、再发心肌梗死、再次血运重建、再入院率和全因死亡率。(2)安全终点-药物累计出血事件：指标包括出血性脑卒中、牙龈出血、鼻出血、皮下出血、呼吸道出血(痰中带血、咳血、咯血)、消化道出血(便隐血、血便、呕血)、泌尿道出血(尿潜血、血尿)和贫血。出血事件严重程度分型参考欧美出血学术研究会(BARC)关于出血标准的统一简化定义[5]的大出血、小出血和轻微出血。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 随访情况

按照研究标准筛选统计对象，剔除26例变更药物、18例停止服药和19例失访患者，其中，利伐沙班+氯吡格雷组随访率96.9%，失访5例(3.1%)；利伐沙班+替格瑞洛组随访率97.3%，失访4例(2.7%)；达比加群+氯吡格雷组随访率95.6%，失访7例(4.4%)；达比加群+替格瑞洛组随访率97.8%，失访3例(2.2%)。

2.2 基线临床资料比较

4组患者的性别、年龄、体质指数、房颤类型、ACS类型、冠状动脉病变程度、PCI方式、相关评分、高血压、糖尿病和高血脂病史、既往心血管疾病史、肝肾功能、长期吸烟史、饮酒史及合并慢性疾病等方面比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

表1 基线临床资料比较

2.3 疗效终点指标比较

研究结束时，4组间血栓栓塞事件发生率比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表2。

表2 临床疗效获益事件比较[例(%)]

2.4 安全终点指标比较

研究结束时，4组间药物出血事件发生率及出血事件严重程度分型比例比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表3。

表3 药物相关出血事件比较[例(%)]

3 讨论

房颤相关临床试验、指南、综述、专家共识及荟萃分析显示，CHA2DS2-VASc评分为高危风险的非瓣膜性房颤的老年患者PCI术后推荐口服抗凝剂(首选新型口服抗凝剂)联合单一血小板聚集抑制剂(首选P2Y12抑制剂)的新型双联抗栓治疗方案[6]，可同时降低心原性血栓栓塞、冠状动脉血栓形成、出血并发症及死亡的发生率[7]，较三联抗栓治疗方案显著提高患者的净临床获益[8]，其中老年患者人群的抗栓获益更高[9]。除非有证据显示患者存在极高血栓形成和栓塞风险，否则传统三联抗栓治疗方案的出血风险极大，净临床获益较低[10]，严重威胁老年患者的生命健康安全。临床工作中房颤患者PCI术后抗栓治疗的原则是平衡缺血及出血风险[11]，目的是使血栓栓塞风险和出血风险均处于较低水平，改善患者近远期临床预后[12]，双联抗栓治疗已逐渐成为取代三联抗栓治疗方案的优选治疗策略[13]，但未明确双抗抗栓药物组合方案的优先级问题，由于老年患者群体差异性和个体异质性大，并存疾病和联合用药多，双联抗栓治疗时不同种类抗栓药物[14]及药物不同组合方案均会对临床结局产生影响[15]。新型口服抗凝剂中具有代表性的是利伐沙班和达比加群，在接受PCI的患者中术后治疗房颤使用新型口服抗凝剂的抗栓药物组合比维生素K拮抗剂更安全，且未增加血栓栓塞并发症，取得优于维生素K拮抗剂的抗凝疗效及安全保障，更适用于实际血栓栓塞风险和出血风险不易评估、抗栓效果难以预测的老年患者人群，应作为此类患者抗凝治疗药物的第一选择[16]。新型P2Y12抑制剂替格瑞洛与氯吡格雷相比，其抑制血小板功能效果及作用稳定性更好，但老年心肌梗死患者使用替格瑞洛与更高的出血和死亡风险相关，需要对老年人使用替格瑞洛和氯吡格雷的双联抗栓治疗方案的抗栓效果进行研究[17]。目前，我国缺乏在不同双联抗栓治疗方案情况下的循证医学数据来指导临床合理用药[18]，本研究是基于病例数据库进行的回顾性研究分析，探究何种双联抗栓药物组合的有效性和安全性综合效果更佳，发现服药期间4种不同双联抗栓治疗预防血栓栓塞事件与冠状动脉缺血事件均达到了预设的非劣效水平，出血风险也未超过临床安全应用的上限阈值。综合分析显示，本研究中4种双联抗栓治疗方案均在保证抗栓有效性的基础上，改善用药安全性和出血严重性，利伐沙班+氯吡格雷和利伐沙班+替格瑞洛双联抗栓治疗方案具有更低的血栓栓塞风险和冠状动脉缺血风险，但未达到统计学优势，达比加群+替格瑞洛双联抗栓治疗方案有稍高的出血风险，虽无统计学差异，但仍值得关注。

本研究局限性：(1)本研究的样本量难以最终明确4种不同双联抗栓治疗方案的净临床获益；(2)不同地域的老年患者群体具有特异性和特殊性，药物反应性及敏感性、药量适配性、药物相互作用、药代动力学均可使药效发生变化；(3)回顾性研究易产生选择性偏倚；(4)当男性和女性的CHA2DS2-VASc评分相同时，二者却具有显著不同的血栓栓塞风险；GRACE评分和CRUSADE评分在不同分值范围时的缺血和死亡风险、出血风险均不相同；(5)HAS-BLED评分具有一定的主观性；(6)不同出血定义导致研究预设安全终点事件不统一，统计结果不一致；(7)观察随访时间不一致影响临床抗栓效果评估；(8)部分失访者临床数据未能纳入，可导致研究结果变弱或变强，需客观解读研究结果。

综上所述，平衡缺血及出血双风险，建议我国CHA2DS2-VASc评分为高危风险的非瓣膜性房颤合并急性冠状动脉综合征的老年患者PCI术后应用本研究中的4种双联抗栓治疗方案，治疗6～12个月后临床抗栓效果均安全可靠，改善老年患者健康相关生活质量和临床预后水平，无优先级选择推荐。简化抗栓治疗策略，缓解医疗经济负担，提高医嘱依从性，增加净临床获益，降低医患担忧程度，更适应我国实际临床需求。尽管本研究存在诸多不足，但基于临床数据来源真实，且各组患者人群的基线临床特征一致性较高，减少偏倚影响，提高结果可信度；同时进一步积累相关抗栓治疗领域的临床证据，为临床合理用药提供参考依据。期待未来大样本、多中心、长时程随机对照试验结果加以验证，展现其临床应用前景。

利益冲突：无