中性粒细胞/淋巴细胞比值与非瓣膜性心房颤动患者左心耳血栓状态的相关性

何长健，张艳，马建帅，刘倩，杨婧，侯倩，王连霞，张媛媛，尤玲，谢瑞芹

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常。我国成年人中房颤的患病率约为0.74%[1]，且房颤患者的脑卒中发生风险较一般人群增加6～8 倍[2-3]。与无房颤的脑卒中患者相比，房颤所致脑卒中患者的病死率、致残率均显著升高。

研究显示，房颤患者中左心耳血栓（left atrial appendage thrombus，LAAT）是脑卒中发生风险增加的重要预测指标[4]；左心房自发回声显影（left atrial spontaneous echocardiographic contrast，LASEC）和左心耳泥沙样改变（left atrial appendage sludge，LAAS）是LAAT 的前期状态，同样增加房颤患者的脑卒中发生风险[4-5]。LAAT、LASEC、LAAS 统称为左心耳血栓状态（left atrial appendage thrombogenic milieu，LAATM）。

经食道超声心动图（TEE）检查是发现LAATM 的重要方法，但其对患者的配合度要求较高，且仅在少数医院开展，故寻找相关生物标志物并尽早筛查出房颤LAATM 高风险人群十分重要[6]。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）反映了体内中性粒细胞与淋巴细胞计数的平衡状态，是近年来热门的生物标志物，广泛地应用于心血管疾病的诊断、治疗及预后的判断[7-12]。另有研究发现，NLR 可能与非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者血栓栓塞事件相关[10,13-14]，但目前NLR 与房颤患者LAAT 及血栓前状态的相关性鲜有报道。本研究旨在探讨NVAF 患者中NLR 与LAATM 的相关性，以期寻找与此相关的生物学指标，尽早发现血栓栓塞高危的房颤患者，指导临床治疗。

1 资料与方法

研究对象：回顾性分析2017年1 月至2019年12 月在河北医科大学第二医院接受TEE 检查、拟行导管消融或左心耳封堵治疗的NVAF 患者资料。排除标准：（1）瓣膜病，包括瓣膜狭窄、瓣膜反流以及接受过瓣膜修补、换瓣手术的患者；（2）先天性心脏病患者；（3）存在急、慢性感染状态或炎性疾病的患者；（4）体温＞38℃，白细胞计数＞12×109/L 或＜4×109/L；（5）合并严重肝肾功能衰竭、结缔组织病、恶性肿瘤、血液系统疾病、严重出血倾向、甲状腺功能异常者；（6）3 个月内行介入治疗或外科手术者。最终纳入NVAF 患者494例。

临床资料收集：收集入选患者的一般临床资料，包括年龄、性别及既往高血压、心力衰竭病史等；入院时心率、血压等临床特征以及血常规、血液生化检查等实验室检查结果等。计算CHA2DS2-VASc评分，心力衰竭、高血压、糖尿病、血管疾病、女性及年龄65～74 岁各计1 分，既往脑卒中或短暂性脑缺血发作或体循环血栓栓塞、年龄≥75 岁各计2分，总分0～9 分。

经胸超声心动图检查：所有患者采用iE33 彩色超声诊断仪（飞利浦公司，荷兰）进行经胸超声心动图检查，常规记录左心房内径、左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积、左心室射血分数。

TEE 检查及LAATM 的诊断：TEE 检查采用iE33彩色超声诊断仪（飞利浦公司，荷兰），超声探头为X7-2t，结果由经验丰富的超声科医师判读。广义的LAATM 指左心耳血栓前状态及LAAT，即LASEC、LAAS 以及LAAT[15]。在TEE 检查中，自发回声显影指一种烟雾样、湍流样、回声强度较弱的影像，在心动周期中无明显固定形态且可相互离散（图1A）；泥沙样改变指一种动态的、泥沙或凝胶样的回声影，在心动周期中无明显固定形态但又不相互离散（图1B）；血栓指心腔内局限的、形态较固定的、密度均一的较强回声影（图1C），可以在多个影像平面观察到[5,16]。依据TEE 结果有无 LAATM，将患者分为LAATM组（n=62）和无LAATM组（n=432）。

图1 经食道超声心动图显示的三种左心耳血栓状态

NLR 测定方法：所有血标本均在入院后次日晨6：00～7：00 空腹状态下从外周静脉抽取。所有实验室指标的测定严格按照标准步骤进行，并根据血常规结果计算NLR 值：NLR=中性粒细胞与淋巴细胞的绝对计数比值。

统计学方法：采用SPSS 21.0 软件进行数据的统计分析。使用Shapiro-Wilk 检验法、Kolmogorov-Smirnov 检验法来检验连续变量的正态性。近似正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher 确切检验。将单因素分析筛选出的P＜0.05 及其他有临床意义的变量代入Logistic 回归模型进行多因素分析，计算各相关因素的OR 和95%CI。根据ROC 曲线及AUC，评价NLR 对NVAF 患者LAATM 的预测价值。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的一般临床资料比较（表1）：共纳入494例NVAF 患者，平均年龄（61±10）岁，女性189例（38.3%）。LAATM组患者62例（12.6%），其中LAAT 患者2例（3.2%），LAAS 患者6例（9.7%），LASEC 患者54例（87.1%）。无LAATM组患者432例（87.4%）。与无LAATM组相比，LAATM组患者的年龄较大，心力衰竭患者比例、CHA2SD2-VASc 评分、左心房内径、左心室收缩末期容积、白细胞计数、NLR（1.99±0.67 vs.2.31±0.71）均较高，左心室射血分数较低，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

表1 两组患者的一般临床资料比较

多因素Logistic 回归分析结果（表2）：将单因素分析中两组比较差异有统计学意义的指标纳入二元Logistic 回归分析中，校正年龄、白细胞计数、CHA2SD2-VASc 评分、左心室射血分数、左心室收缩末容积等因素后，结果显示，NLR（OR=1.631，95%CI：1.049～2.534，P=0.030）、左心房内径（OR=1.159，95%CI：1.091～1.231，P＜0.001）、心力衰竭病史（OR=1.979，95%CI：1.013～3.866，P=0.046）是NVAF 患者LAATM 的独立危险因素。

表2 多因素Logistic 回归分析结果

NLR与NVAF患者LAATM相关性的ROC 曲线分析结果（图2）：ROC 曲线分析结果显示，NLR预测NVAF 患者LAATM 的AUC为0.629（95%CI：0.559～0.699，P=0.001）；当NLR=2.22 时，NVAF 患者可能存在LAATM（敏感度为53.2%，特异度为69.0%）。进一步以NLR=2.22为界值将494例NVAF患者分为两组，NLR ≥2.22组168例（34.0%），其中LAATM 患者33例（19.6%）；NLR＜2.22组326例（66.0%），其中LAATM 患者29例（8.9%）；两组间LAATM 患者比例的差异有统计学意义（P＜0.001）。

图2 NLR 与左心耳血栓状态相关性的ROC 曲线

3 讨论

NLR 已成为一种新型的全身炎症标志物，也是不良心血管事件的预测指标[7,12]。中性粒细胞代表活化的非特异性炎症，淋巴细胞减少是不良健康状态和生理应激的标志。NLR 反映中性粒细胞和淋巴细胞计数之间的平衡，整合了这两条重要的免疫途径，使其成为衡量全身炎症的有效指标[7]。既往研究表明，NLR 与房颤的发生、发展密切相关[17-18]。Sonmez 等[19]发现，与高敏C 反应蛋白一样，NLR也是房颤患者心房纤维化和炎症的新型标志物，且NLR 与左心房容积指数呈显著正相关，在心房重构中发挥作用。Acet 等[8]则发现，阵发性或持续性房颤患者的NLR 均高于窦性心律人群，NLR ＞2.1 是预测房颤的最佳切值。也有研究表明，NLR 可能与房颤患者的血栓栓塞事件有一定关系[10,13]，但鲜有报道NLR 与LAATM 相关性的研究。本研究结果提示，NLR 可能是NVAF 患者LAATM 的危险因素。

LASEC 是左心耳血液淤积的表现，也是血栓形成的前兆。既往研究表明，LASEC 是房颤患者脑卒中发生风险增加的独立预测因子[4,16]。目前，关于LAAS 的研究相对缺乏。Lowe 等[5]的研究发现，LAAS 与房颤患者的血栓栓塞事件和全因死亡独立相关，并且LAAS 患者中血栓栓塞事件的发生率高于LASEC 患者和LAAT 患者。他们推测，泥沙样改变缓慢的动态特性可能代表血液凝固，是一种与纤维蛋白样血栓相比血栓栓塞风险更高的状态。在本研究中，LAAS 患者在LAATM 患者中占9.7%，远高于LAAT 患者（3.2%）。

炎症反应与房颤互为因果、互相促进。在房颤患者中，炎症不仅能导致内皮损伤、功能障碍，而且全身炎症的异常改变与房颤的高凝状态有关，提示炎症可推动房颤血栓前状态的形成[20-21]。NLR 通过中性粒细胞与淋巴细胞计数的比较来反映全身炎症状况。Ertaş 等[13]的研究发现，NLR 是NVAF 患者血栓栓塞性脑卒中的独立预测因素。本研究发现，NLR 与NVAF 患者LAATM独立相关（OR=1.631，95%CI：1.049～2.534，P=0.030），且NLR预测的最佳界值为2.22，该值的敏感度为53.2%，特异度为69.0%，提示机体的炎症状态可能与NVAF 患者LAATM 有一定的相关性。

本研究还发现，左心房内径和心力衰竭病史也是NVAF 患者LAATM 的重要危险因素。郭冠军等[22]的研究发现，左心房内径是NVAF 患者LAAT 的强有力的影响因素，以左心房内径43.55 mm为截值预测LAAT 的敏感度和特异度较高。赵艳春等[23]同样认为，左心房内径在左心房血栓的诊断中具有重要意义。本研究结果与既往研究结果相一致。心力衰竭与房颤之间的关系相对复杂，对其认识仍有待进一步深化。心力衰竭的存在可能增加了房颤患者的血栓栓塞风险，CHADS2评分和CHA2DS2-VASc 评分系统可能证明了这一点[24]。

目前房颤的风险分层主要是基于临床变量（如慢性心力衰竭、高血压、年龄≥75 岁、糖尿病、脑卒中等），其中CHADS2评分和CHA2DS2-VASc 评分的应用最广泛。然而，这些评分系统只有一定的风险识别能力，并且不能很好地评估左心房的血栓状态[25]。Yarmohammadi 等[26]的研究表明，即使在CHADS2评分为0 分或1 分的低风险患者中，也有相当数量的患者表现出LAAS 或LAAT。房颤患者左心房内易形成血栓，当无法进行TEE 检查或者存在TEE 检查禁忌证时，及早发现LAATM 高风险患者并予以治疗显得尤为重要。尽管近年来评估房颤患者左心房血栓预测因素的研究日益增多[22-23,27]，目前仍缺乏确切的无创工具来预测血栓栓塞高风险的房颤患者。NLR 是一种简单且可重复性高的炎症指标，根据患者急诊或住院期间的血常规化验即可获得。因此，我们认为，添加诸如NLR 等生物标志物到预测模型中，或许可以提高对NVAF 患者LAATM 的预测能力，及早发现LAATM 患者，尽早启动抗凝治疗，从而使房颤患者受益。

本研究尚存在一定的局限性：首先，本研究是一项回顾性研究，患者的资料收集可能不够全面，例如未考虑房颤类型及病程对LAATM 的影响，这可能会对研究结果产生一定的影响；其次，本研究提示，NLR 可能与血栓状态有关，但难以说明是血栓状态的“因”还是“果”，关于二者间的因果关系及具体机制还有待更大规模的前瞻性研究来进一步揭示；最后，大部分患者入院后即开始皮下注射低分子肝素进行抗凝治疗，这可能会降低LAATM 的发生率，但在抗凝状态下仍然出现LAATM，表明患者的血栓栓塞风险较高。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突