血清IFN-γ、IL-4与肺间质纤维化肺功能的相关性探讨

吴伟，张倩，李勤

（信阳市中心医院，河南 信阳 464000）

肺间质纤维化（PIF）是众多因素所导致肺部疾病的最终结局，是呼吸系统临床领域研究的重要课题。慢性阻塞性肺疾病随着病程进展，可合并PIF 已被大多数研究者认同[1]。近期研究表明，长期吸烟也是导致PIF的一个重要因素[2]。有研究认为，PIF的发病是由于慢性炎症损伤引起，各种细胞因子的大量合成以及某些异常炎症因子的出现，在PIF的发病中扮演重要角色[3]。肺组织在炎症损伤以及自身修复反应中出现过量胞外基质沉积，从而造成肺实质破坏，引起PIF[4]。干扰素-γ（IFN-γ）与白介素-4（IL-4）分别属于Th1、Th2型细胞因子，本研究通过检测血清IFN-γ、IL-4水平，并分析其与PIF患者肺功能的相关性，探讨这两种细胞因子对PIF 诊断与治疗的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6 月-2021年6 月收治的PIF患者80例为观察组，纳入标准：⑴符合美国胸科协会（ATS）关于PIF 诊断标准[5]；⑵经影像学检查或组织活检证实；⑶年龄≥18 岁；⑷临床资料完整。排除标准：⑴合并严重心肝肾功能不全；⑵合并免疫系统、血液系统疾病；⑶合并恶性肿瘤；⑷近1 月使用过免疫抑制剂等药物者。另选取同期体检的健康者80例为对照组。

1.2 方法

1.2.1 肺功能指标 采用德国MasterScreen 肺功能仪测定患者第1 秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及FEV1 占预计值比例（FEV1%）。

1.2.2 实验室检验 所有患者治疗前后采集空腹静脉血5ml，300 g、10 分钟离心后取上清，采用ILISA法检测IL-4、IFN-γ水平。试剂盒购自武汉博士德生物公司（货号EK2118）。检验操作严格按说明书规范进行，所有样品进行双复孔检测。

1.2.3 治疗与分组 所有患者根据病情，选用糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤单药或联合治疗，疗程3 个月，同时配合长期氧疗。疗效评估标准参照《现代肺弥漫性疾病学》，将经治疗“病情明显改善”患者62例分为有效组，将“病情未见改善”患者18例分为无效组。

1.3 统计学方法 使用SPSS 19.0 软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t 检验。采用pearson 相关分析细胞因子与肺功能的相关性。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组肺功能比较 观察组FEV1、FVC、FEV1%均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组肺功能比较

2.3 IL-4、IFN-γ水平比较 观察组IL-4 高于对照组，IFN-γ 低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组IL-4、IFN-γ水平比较

2.4 治疗前后IL-4、IFN-γ水平比较 有效组治疗后IL-4 明显下降（P＜0.05），IFN-γ 有所升高，但与治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）；无效组治疗后IL-4 显著升高，IFN-γ 显著降低（P＜0.05）；治疗前有效组IFN-γ 高于无效组，治疗后有效组IL-4 低于无效组，IFN-γ 高于无效组（P＜0.05），见表4。

表4 治疗前后IL-4、IFN-γ水平比较

2.5 IL-4、IFN-γ水平与肺功能的相关性 IL-4与FEV1、FVC、FEV1%呈负相关（r=-0.731，P＜0.001；r=-0.796，P ＜0.001；r=-0.804，P ＜0.001），IFN-γ与FEV1、FVC、FEV1%呈正相关（r=0.673，P＜0.001；r=0.675，P＜0.001；r=0.688，P＜0.001），见图1～6。

图1 IL-4与FEV1的相关分析

图2 IL-4与FVC的相关分析

3 讨论

PIF 病因复杂，其发病机制尚未完全明确，已有研究表明，多种因素均可导致PIF，其中大部分研究认为PIF 是机体对炎症的修复反应[3]。各种细胞因子大量合成以及某些异常炎症因子的聚集是导致PIF 发病的重要病理因素[4]。而Th1与Th2细胞之间相互作用失衡是重要的免疫学机制，由此引起的免疫病理损伤是PIF 发病机制的新观点[6]。

Th2细胞早已被证实是参与慢性纤维化疾病发病过程的重要因子[7]。已有研究指出，当Th2细胞因子处于明显优势时，就可以促进纤维化的发生[7]。IL-4 是最具代表性的Th2细胞因子，能够刺激肺成纤维细胞大量增生，导致肺组织结构重塑，最终出现肺泡壁基底膜增厚，呈现弥漫性上皮纤维化[8]。上述研究均证实IL-4对PIF的发生及病情发展起着重要作用。本研究中，观察组IL-4 高于对照组，表明PIF患者普遍存在IL-4水平升高；经治疗后，有效组IL-4 明显下降，可能是应用糖皮质激素等药物起到抑制IL-4的作用[9]；而无效组呈现上升趋势，推测可能是通过刺激未成熟B细胞的分化，诱导其分泌抗体从而加重免疫损害[10]，但具体机制还需以后进一步探讨。治疗后有效组IL-4 低于无效组，提示IL-4水平升高与PIF 病情加重有关，进一步证实IL-4 是导致PIF的危险因子，与PIF 病情的转归密切相关，有可能成为评估PIF 病情及治疗效果的免疫学指标之一，与上述各项相关研究结论相符[7,8]。

图3 IL-4与FEV1%的相关分析

图4 IFN-γ与FEV1的相关分析

图5 IFN-γ与FVC的相关分析

图6 IFN-γ与FEV1%的相关分析

IFN-γ 由T细胞与NK细胞分泌，是Th1型细胞因子的典型代表，具有抗病毒、免疫调节等作用，能够增强免疫、抗感染机能[11]，而且具有拮抗IL-4的致纤维化作用[12]，因此IFN-γ水平降低，可能导致纤维母细胞过度激活，导致肺间质胶原沉积以及瘢痕形成[13]。IFN-γ对于肺组织纤维化损伤修复过程还有其它重要调节作用,能够提高T细胞以及成纤维细胞的黏附作用[14]。本研究中，观察组IFN-γ 低于对照组,表明PIF患者出现IFN-γ水平降低。治疗后有效组IFN-γ 高于无效组，与IFN-γ拮抗IL-4 致纤维化作用的研究结论一致，进一步证实IFN-γ在PIF的病程发展中与IL-4 一样起着重要作用。治疗后有效组IFN-γ 高于无效组，而IL-4 低于无效组，一方面说明IFN-γ与IL-4 失衡加剧PIF 病情进展,另一方面也说明IFN-γ 低水平PIF患者病情进展比IFN-γ 高水平患者快，对于是否能够应用IFN-γ 于临床，还需要更多大样本、多中心的随机对照研究提供循证依据。

本研究中相关分析显示，IL-4与肺功能指标呈负相关，IFN-γ与各项肺功能指标呈正相关，表明IL-4 有炎症递质作用，IL-4水平升高促进肺组织损伤并引起纤维化，随着纤维化的发生，导致肺顺应性降低，通气功能下降，从而肺功能低下；而IFN-γ 则可能具有IL-4 拮抗作用，能在一定程度上减轻肺泡上皮细胞炎性破坏，因此其血清水平与肺功能指标呈正相关。

综上，本研究发现PIF患者存在IL-4 异常升高、IFN-γ 明显降低这一现象；并且这两种细胞因子的血清水平变化与患者肺功能相关，提示它们可能参与PIF的发生、发展过程，可作为预测、评估PIF 病情及治疗效果的有效指标。