溃疡性结肠炎患者血浆凝血及纤溶指标测定及疗效预测价值分析

田振英，王惠梅，徐丽娟

（1.河南省郑州市第二人民医院检验科；2.郑州大学第一附属医院检验科，河南 郑州 450000）

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种可发于任何年龄炎症性肠病，病情迁延，缓解、复发交替出现，临床通常以轻度活动为主，但仍存在15%左右患者呈急性、灾难性暴发，因此早期评估疾病活动性,指导临床制定个体化治疗方案对改善患者预后具有积极意义[1,2]。便血或黏液脓血是UC活动期症状之一，研究发现这种出血多继发于肠道炎症引起的高凝状态与微循环障碍，且根据调查，UC患者局部肠黏膜中微血栓阳性率为35%，手术标本则高达67%[3,4]。故推测凝血、纤溶指标可能与疾病活动有关，并是血栓栓塞严重并发症发生的可能诱因，但检测凝血、纤溶指标是否可评估病情，及早发现无症状血栓形成患者，早期指导临床干预，仍有待探讨。本研究选取60例UC患者，分析血浆凝血及纤溶指标变化及其在疗效监测中的临床应用价值，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2016年9 月-2018年8 月我院收治的60例UC患者作为UC 组,其中女23例，男37例，年龄28～56 岁，平均（36.61±4.25）岁；选取同期健康体检者60例作为对照组，其中女27例，男33例，年龄27～58 岁，平均37.05±4.97 岁。两组性别、年龄等资料均衡可比（P＞0.05）。本研究经我院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入标准及排除标准 ⑴纳入标准：UC 组均符合UC 诊断标准[5]；无肠易激综合征；自愿签署知情同意书；无活动性结核病；入组前1 个月无影响凝血功能药物应用史。⑵排除标准：伴有中毒性结肠扩张者；存在结直肠癌者；合并肠穿孔者；入组前6 个月存在结直肠外科手术史者；心力衰竭者；合并白血病者；急性心脑血管病者；骨髓增生异常综合征者。

1.3 方法

1.3.1 血浆凝血及纤溶指标检测 治疗前采集空腹肘正中静脉血5 ml，采用全自动血凝仪（法国STAGO 公司的STA-Compact型）检测血浆凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（Thrombin time，TT）、纤维蛋白原（Fibrinogen，Fg）水平，采用免疫比浊法及全自动免疫分析仪（美国雅培公司ARCHITECTi2000SR型）检测血浆D-二聚体（D-Dimer，DD）水平，试剂盒购于宁波普瑞柏生物科技有限公司。参考范围PT：11～14s；APTT：25～37s；TT：12～16s；Fg：2～4g/L；DD：＜550μg/L。

1.3.2 疾病活动度评估 采用UC Mayo 疾病活动指数[6]进行评价，包括排便次数、便血、内镜检查、医师总体评价4 个项目，各项目取分0～3 分，总评分11～12 分为重度活动，6～10 分为中度活动，3～5分为轻度活动，≤2 分且无单项评分＞1 分为缓解期。

1.3.3 治疗方法 ⑴均予以日常生活指导，嘱患者注意休息，加强锻炼，控制饮食。⑵维持水电解质平衡、酸碱平衡。⑶给予美沙拉嗪（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148）1 g/次，4 次/d，口服，共治疗2 周。⑷给予双歧杆菌三联活菌（上海上药信谊药厂有限公司,国药准字S10970105，1g/包），2 包/次，3 次/d，共治疗2 周。临床缓解患者给予⑴、⑶，活动期患者均予以⑴、⑵、⑶。

1.3.4 疗效判定方法[7]临床缓解：UC Mayo 疾病活动指数评分降低＞80%或达缓解期标准；有效：UC Mayo 疾病活动指数评分降低60%～80%；无效：UC Mayo 疾病活动指数评分降低＜60%。总有效为临床缓解、有效之和。

1.4 观察指标 ⑴比较两组血浆凝血及纤溶指标：PT、APTT、TT、Fg、DD水平。⑵比较缓解期、轻度、中度及重度活动患者血浆凝血及纤溶指标水平。⑶分析UC 活动度与PT、APTT、TT、Fg、DD 间相关性。⑷分析影响UC Mayo 疾病活动指数评分的因素。⑸比较不同疗效UC患者PT、APTT、TT、Fg、DD水平。⑹分析各指标预测总有效的价值。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件处理数据，计量资料以（）表示，多组间比较以单因素方差进行分析，两两比较以LSD-t 检验，计数资料用n（%）表示、χ2检验,采用Pearson 进行相关性分析，以Logistic多元回归方程行多因素分析，采用受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）分析各指标预测疗效的价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血浆凝血及纤溶指标比较 UC 组PT、APTT 短于对照组，TT、Fg、DD 高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血浆凝血及纤溶指标比较（）

表1 两组血浆凝血及纤溶指标比较（）

2.2 不同病情患者血浆凝血及纤溶指标比较缓解期、轻度、中度及重度活动患者PT、APTT 依次降低，TT、Fg、DD 依次升高（P＜0.05）。见表2。

表2 不同病情患者血浆凝血及纤溶指标比较（）

表2 不同病情患者血浆凝血及纤溶指标比较（）

2.3 相关性分析 PT、APTT与UC 活动度无关（P＞0.05）；TT、Fg、DD与UC活动度呈正相关（P ＜0.05）。见表3。

表3 UC 活动度与血浆凝血及纤溶指标的相关性分析

2.4 Logistic 分析 低PT、低APTT与UC Mayo 疾病活动指数评分无关（P＞0.05）；高TT、高Fg、高DD 是影响UC Mayo 疾病活动指数评分的危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 影响UC Mayo 疾病活动指数评分的Logistic 因素分析

2.5 比较不同疗效UC患者血浆凝血及纤溶指标无效、总有效患者PT、APTT 比较，无显著差异（P＞0.05）；总有效者TT、Fg、DD 均低于无效者（P＜0.05）。见表5。

表5 比较治疗前不同疗效UC患者血浆凝血及纤溶指标（）

表5 比较治疗前不同疗效UC患者血浆凝血及纤溶指标（）

2.6 ROC 曲线 绘制TT、Fg、DD ROC 曲线，发现TT的AUC 最大，为0.855，截断值为为16s，敏感度、特异度分别为88.89%、70.59%。见图1。

图1 TT、Fg、DD 预测总有效的ROC 曲线

3 讨论

UC 肠内表现主要为腹泻、腹痛、粘液脓血便、里急后重，可同时伴有肝胆系统、皮肤黏膜、关节疼痛等肠外表现,常反复发作，严重影响患者工作、生活与健康。研究发现，UC 顽固不愈、症状加重原因与肠道微血栓形成有关[8]。相关数据指出，血栓形成在UC患者中发生率约为1.2%～7.1%，严重时可危及生命，是导致UC 死亡主要原因之一，故早期预测血栓形成的风险意义重大[9]。

目前已明确血栓形成与血液高凝状态有关。动物学试验证实，UC 模型大鼠全血黏度升高，大量临床研究亦获得相似结果[10,11]。而血液高凝状态受凝血-抗凝、纤溶-抗纤溶系统调控，其中Fg 是一种具有凝血功能单体蛋白质,形成于凝血酶切除血纤蛋白原过程中,可增加血液粘滞性、外周阻力，促进血小板聚集、血栓形成[12]；DD 是纤维蛋白特异性降解产物,以往报道指出，DD 升高预示机体存在纤维蛋白溶解亢进及高凝状态[13]；TT 可反映Fg 转化为纤维蛋白的时间，纤溶亢进时TT表现出增高现象[14]；PT、APTT 分别反映外、内源性凝血系统状况，缩短可见于血栓性疾病、血液高凝状态[15]。

强薇等[16]研究发现，与健康体检者相比，UC患者Fg、D-D 较高，PT 较低。本研究结果显示，UC 组PT、APTT 短于对照组，TT、Fg、DD 高于对照组（P＜0.05）,与以上强薇等报道相符，佐证了UC患者处于凝血纤溶异常状态。且临床缓解、轻度、中度及重度活动患者PT、APTT 依次降低，TT、Fg、DD 依次升高（P＜0.05），说明PT、APTT、TT、Fg、DD与UC患者病情有关，但是否存在实质性定量关系仍有待研究。本研究分析结果显示，Fg、DD与UC 活动度呈正相关（P＜0.05），与郑英兰等[17]结论相符，提示Fg、DD 可用于评估UC 活动度。此外本研究还发现，TT与UC 活动度亦呈正相关（P＜0.05），说明TT 亦可用于UC 活动度的评估。

表6 ROC 分析结果

关于凝血及纤溶指标影响UC 活动度原因可能为，UC患者自身存在肠道炎症反应，肠道血管壁受损，激活了Fg、DD及血小板在受损内皮细胞局部粘附、聚集，且血小板活化后可刺激更多炎症介质产生与分泌，如前列腺素、血小板源生长因子等，进一步促进炎症细胞趋化，损伤肠道内皮细胞，并诱发氧自由基，加重肠道炎症反应，促进UC转向活动期[18,19]。同时当炎症反应到达某一程度时，可在凝血及纤溶系统影响下，形成微血栓，引起肠道黏膜缺血坏死、形成溃疡，肠道病变加重，从而形成恶性循环，这亦是UC 病情迁延不愈重要原因之一[20,21]。可见治疗UC 不仅应重视炎症的控制，亦应关注患者凝血、纤溶指标变化，必要时及时给予干预,能预防UC 病情恶化及血栓栓塞的发生，扩大患者受益。

疗效监测是指导临床干预重要依据。目前UC疗效判定多依赖患者临床症状、内镜下肠黏膜表现、医师对病情的评估等，如基于Mayo 疾病活动指数的疗效评估，相关指南中亦推荐其评估疗效，被认为是较为可靠的方法，但评价过程繁琐，且结肠镜检查费用较高、部分患者耐受性差，尤其是重度UC患者,反复结肠镜检查可导致依从性降低,并增加相关并发症发生风险,因此临床期待能简单、快速、准确评估UC 疗效的方法[22-24]。本研究结果显示，总有效者TT、Fg、DD 均低于无效者（P＜0.05），说明血浆凝血及纤溶指标可能有助于UC患者疗效的评估。与内镜检查评估相比，TT、Fg、DD 可通过采集少量外周静脉血进行检测，经济性高，为非侵入性操作，应用优势明显。同时本研究创新性绘制ROC 曲线发 现，TT、Fg、DD的AUC 分别为0.855、0.821、0.789，预测总有效敏感度、特异度均＞60%，具有较高价值。本研究虽证实TT、Fg、DD 可用于UC 疗效的评估,但不足之处在于，未比较TT、Fg、DD 评估疗效与内镜评估的价值，且治疗后未进行这些指标的测定和分析,致使本文的观察结果进行个体化治疗时应用受限,仍有待后续扩大样本量深入探讨。

综上所述，UC患者血浆凝血及纤溶指标异常变化明显，TT、Fg、DD与UC 活动度有关，治疗UC应兼顾炎症、凝血、纤溶指标调控，检测TT、Fg、DD水平可为临床提供一种简单、快速的疗效评估方法。