淋巴细胞和C反应蛋白比值在肝内胆管癌根治性手术预后中的意义

杜磊，马富平，晁延军，高鹏，吴胜利，李英

（1.咸阳市中心医院 肝胆外科，陕西 咸阳 712099；2.西安交通大学第一附属医院 肝胆外科，陕西西安 710061）

肝内胆管癌（ICC）是一种消化系统恶性肿瘤，其在全球范围内的发病率和病死率均呈逐渐上升趋势[1]。手术是目前ICC最重要的治疗手段，但患者术后的远期生存率仍然存在较大差异[2]。由于ICC发病率的持续上升以及人们对危险因素认知的不足，在临床实践中寻找一种简单有效的ICC预后指标意义重大。现有研究表明，全身性炎症反应指标可作为预后的有效指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）等[3-4]。尽管越来越多的证据表明全身性炎症反应指标与肿瘤的生存时间相关，但尚不清楚全身性炎症反应的哪些指标预测能力更好[5]。有学者研究发现，淋巴细胞和C反应蛋白比值（LCR）可有效预测结直肠癌[6]和胃癌[7]患者的预后，但LCR在ICC手术预后中的临床价值相关研究仍较少。本课题组也长期在临床工作中关注这一问题，通过收集相关数据展开研究，旨在分析LCR在ICC根治性手术后的预后价值，现将研究结果汇报如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性选取咸阳市中心医院2015年1月至2020年12 月经病理诊断确诊为ICC的157 例患者。患者平均年龄（55.1±10.8）岁；男82例，女75例。纳入标准：（1）年龄18～75岁；（2）肝功能良好（Child-Pugh A级）；（3）无肝外转移；（4）术前未接受任何治疗；（5）均行根治性手术治疗。排除标准：（1）肝功能失代偿期；（2）行姑息性切除术；（3）随访时间少于30 d；（4）合并有其他肿瘤者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 观察指标

收集患者的年龄、性别、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、血管侵犯、肿瘤大小、肿瘤个数、淋巴结转移、TNM分期、CA199、NLR、PLR和LCR等信息。根据既往研究[3-4，6]，将不同指标的比值进行分组，分别为：NLR＜5 和≥5；PLR＜150 和≥150；LCR[淋巴细胞计数（个/μL）/CRP（mg/dL）]＜6 000和≥6 000。血液学指标在手术切除原发肿瘤之前的1周内，从每例患者的血液样本中获取。总生存期（OS）定义为切除与死亡之间的间隔或最后一次随访的日期。

1.3 统计学分析

使用SPSS 23.0统计学软件进行单因素和多因素Cox回归分析，采用Log-rank检验对预后进行统计学比较，使用R4.0.2绘制生存曲线，使用Medcalc绘制ROC曲线，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的总生存率和影响ICC根治性手术预后的单因素Cox回归分析

结果显示，本组患者的中位生存时间为26（95%CI19.516～32.484）个月，单因素Cox回归分析显示，血管侵犯、肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期、CA199 和LCR是影响ICC术后总生存时间的相关影响因素，见表1。

表1 影响ICC术后总生存时间的单因素分析

续表1

2.2 影响ICC术后总生存时间的多因素分析

结果显示，淋巴结转移、CA199 和LCR是影响ICC根治性术后总生存时间的独立危险因素，其中LCR≥6 000 的ICC患者死亡发生风险是LCR＜6 000患者的3.11倍。具体见表2。

表2 影响ICC术后总生存时间的多因素分析

2.3 LCR预测ICC根治性手术预后的价值

LCR＜6 000患者的中位生存时间为34（95%CI21.125～46.875）个月，≥6 000的中位生存时间为18（95%CI12.876～23.124）个月，生存曲线显示，LCR可明显区分患者预后（χ2=10.334，P=0.001）。ROC曲线显示，LCR的灵敏度和特异度分别为82.9%和70.6%，曲线下面积为0.778（95%CI0.725～0.873），具有很高的判断价值（LCRvsCA199，Z=3.514，P＜0.001；LCRvs淋巴结转移，Z=3.706，P＜0.001；CA199vs淋巴结转移，Z=0.079，P=0.917），见图1。

图1 LCR对ICC根治性手术预后的预测价值

3 讨论

越来越多的证据表明，全身性炎症反应与癌症的预后相关，但尚不清楚具体哪项全身性炎症反应指标预测能力最佳。尽管当前在检测、筛查和手术技术方面已经取得一定进展，但手术后如何更准确地预测ICC患者长期预后，仍是目前面临的严峻问题。当前也有越来越多的研究质疑TNM分期对ICC预后的可靠性[8-9]，这可能是由于人们对肿瘤生物学了解不足以及预后模型相对缺乏所致。因此，需要纳入TNM分期以外的其他指标，以改善ICC患者预后的预测能力。

本研究的单因素和多因素Cox回归分析显示，淋巴结转移、CA199 和LCR评分是影响ICC术后患者预后的独立危险因素，且LCR≥6 000 的患者死亡风险是LCR＜6 000患者的3.11倍。LCR＜6 000的患者中位生存时间为34（95%CI21.125～46.875）个月，而LCR≥6 000 的患者中位生存时间为18（12.876～23.124）个月，生存曲线显示，LCR可明显区分患者预后（χ2=10.334，P=0.001）。传统的TNM分期如淋巴结转移在ICC预后中还是有一定的价值，经典的胃肠道相关抗原肿瘤标志物CA199同样在预测ICC预后方面也有一定的意义。但是，本研究进一步使用ROC曲线对三者的预后价值进行对比分析发现，LCR的灵敏度和特异度分别为82.9%和70.6%，曲线下面积为0.778（95%CI0.725～0.873），优于淋巴结转移和CA199。更重要的是，在临床实践中，LCR的测量是一种廉价且易于获得的简化方法，很容易将ICC患者分为不同的风险组。

高LCR评分是如何导致ICC不良预后的相关机制目前尚不清楚。可能的解释是，低LCR评分可能提示患者的免疫力下降，因为LCR与淋巴细胞减少以及CRP升高有关。（1）研究表明，术前淋巴细胞计数是肿瘤预后的良好指标[10-11]，它对宿主肿瘤细胞的毒性免疫反应起关键作用，因为淋巴细胞介导的细胞毒性可以导致细胞因子释放，其主要通过作用于肿瘤微环境，如CD8+细胞毒T细胞可分泌穿孔素、颗粒酶等物质直接杀伤癌细胞；淋巴细胞还可通过表达FasL或分泌TNF-α，分别与靶细胞表面受体结合诱导靶细胞凋亡，因此，淋巴细胞通过对肿瘤细胞的识别、杀伤和清除，实现肿瘤免疫应答，从而抑制癌细胞的生长和转移[12-13]。（2）炎症是肿瘤的十大特征之一，相关研究也揭示了CRP在肿瘤发展中的关键作用[14]。现有研究表明，恶性肿瘤的发生与患者血清CRP升高是相互关联的：一方面，恶性肿瘤发生可使CRP水平升高，而CRP水平的升高又可促进肿瘤的进展，主要原因是炎症反应因其氧化压力的作用使抑癌基因失去活性，且炎症细胞因子可通过细胞内酶与转录因子的信号介导作用，发挥促进肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡的作用；另一方面，持续炎症反应也与促血管生成的肿瘤微环境关系密切，因为CRP升高与循环血管内皮生长因子的浓度直接相关，从而使肿瘤的生长和扩散不受限制[15-16]。另有研究发现，由于肿瘤细胞自身可释放细胞因子，进而能刺激炎症因子的产生，导致炎症反应，且CRP水平升高常提示恶性肿瘤患者预后差以及肿瘤的转移[17]。

综上，本研究表明，LCR是预测ICC手术预后的独立指标，对ICC术后患者具有很高的预测价值。更重要的是，LCR还是一种廉价且易于获得的观察指标，对未来临床推广应用具有重要意义。