国内干细胞治疗环境及临床应用现状

张沁瑶 叶鑫健 过金晶 潘 清

(1.浙江中医药大学 口腔医学院，浙江 杭州 310053；2.绍兴澜北投资管理有限公司，浙江 绍兴 312000)

0 引言

1999年美国《科学》杂志将干细胞研究列为世界十大科学成就之首.2008年诱导多潜能干细胞研究被《自然》和《科学》杂志分别评为第一和第二重大科学研究.2007年和2012年诺贝尔生理和医学奖均颁给了极具潜力的干细胞研究.而在我国的“十三五”规划中“细胞治疗及临床转化”成了健康保障发展的重大课题.干细胞医疗技术已成为21世纪自然科学领域最受关注的技术，是未来高新技术更新换代和战略性新兴产业发展的重要支撑.本文对干细胞的制度环境和临床应用现状两方面进行展开分析，为构建干细胞产业科学发展模式提供文献材料.

1 干细胞及其相关概念

1.1 干细胞

干细胞是一类拥有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞[1].在一定的诱导培养条件下，干细胞可分化为多种功能细胞，在机体中能及时补充人体在新陈代谢过程中丢失的细胞，被称为“万能细胞”.其按发育进程分类分为：胚胎干细胞、原始生殖干细胞和成体干细胞；按分化潜能分类分为：全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞.

1.2 干细胞制剂

干细胞制剂是指以各型干细胞为主要成分，具有生物安全性与相关生物学效应的用于治疗或改善疾病与健康状态的细胞类制剂[2].按其主要成分可分为：多能干细胞和人成体干细胞等.在医疗领域主要用于多种疑难疾病应用，整形美容应用等.

1.3 干细胞治疗

干细胞治疗是指利用自体或异体来源的干细胞，经体外操作后植入人体并进行治疗疾病的过程.也有学者将干细胞治疗描述为再生医疗，即通过干细胞分离、体外培养、定向诱导甚至基因修饰，在体外再生新的、正常的或更年轻的细胞、组织或器官，并通过其实现临床疾病的治疗[3].

2 干细胞治疗领域的制度环境

我国自对干细胞行业进行监管以来，在干细胞进入临床治疗领域一直未达统一质检标准和技术指导原则，导致在一定程度上减缓了干细胞制剂在临床上的应用进程.

为规范人体干细胞临床应用研究，2003年3月20日，国家食品药品监督管理总局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》[4]，要求临床试验计划和最终产品的整个操作过程必须制定严格的操作标准和程序,以确保体细胞治疗的安全性和有效性.

2009年5月,国家卫生部发行了《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》，其中涵盖了部分干细胞治疗技术.在生物技术公司的投资推动下，众多三甲医院开办了各种干细胞治疗业务，以治疗传统疗法无效或效果不佳的疾病，但费用昂贵.在“万能细胞”的标签下，各大医院干细胞治疗业务火爆但乱象丛生.2011年12月，卫生部和食药监管局联合发布了《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，对未经许可的干细胞临床研究和应用紧急叫停，有效地遏制了干细胞医学领域的混乱.

2015年7月，国家卫生计生委、国家食品药品监管总局联合发布《干细胞临床研究管理办法(试行)》，这是我国管理干细胞临床研究的首份文件，旨在规范干细胞临床研究的行为及应用，促进研究有序发展[5].同月，国家卫计委和食药监管局发布《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》.这意味着我国干细胞临床研究与应用管理将由最初的“第三类医疗技术”进入到向干细胞医疗机构备案和干细胞制剂注册管理双轨制的转变.

2016年国家成立干细胞临床研究管理工作领导小组和干细胞临床研究专家委员会.2017年中国标准化研究院和中国计量科学研究院等单位共同发布了《干细胞通用要求》.

2020年3月国家科技部发布了《“干细胞及转化研究”试点专项2020年项目申报指南》，国家拨款总经费达2.40亿元.同年8月，国家药监局药品审评中心发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(征求意见稿)》,为相关药品运用于临床试验的总体规划、设计等方面提供技术指导.

2021年2月，国家卫健委在官网上发布了《对十三届全国人大三次会议第4371号建议的答复》，其中明确表达了对干细胞、免疫细胞等研究、转化和产业发展的支持.这一系列的制度与政策的相继出台，都标志着我国干细胞研究应用进入发展有序的时期.

3 干细胞临床应用现状

干细胞治疗技术和干细胞制剂作为生命科学的前沿和热点，其临床应用前景广阔.因不同类型干细胞在适应证范围、治疗产品制备及产业化、伦理问题风险、致瘤性和配型等方面存在较大差异[6]，进而导致人们在干细胞临床应用方面的选择也表现出显著不同.

为客观真实反映我国干细胞治疗领域的临床应用全貌，我们将从干细胞相关文献的发表、中国临床试验注册中心(WHO ICTRP)一级注册平台的干细胞临床试验项目的信息检索以及国家卫健委和药监局管网发布的62个干细胞临床研究项目备案信息等三个维度来描述我国干细胞治疗领域的临床应用现状.

首先，基于万方数据库、中国知网、维普数据库和中国生物医学文献数据库，以“干细胞治疗”为关键词，截至2015年12月31日，经汇总去重后，共检索到677篇相关文献.从获取的信息看：有近500家医疗机构发表了与“干细胞治疗”相关的文献和病例报告，涉及干细胞治疗病例和适应证包括：眼病、心血管疾病及周围血管疾病、内分泌与代谢病、神经系统疾病和消化系统疾病等，治疗病例达22 000多例，且主要通过自体骨髓干细胞、脐带间充质干细胞、脐带血干细胞和神经干细胞等来实现临床治疗[7].本报告之所以选择2015年作为文献检索的截止年份，主要是考虑到该时间恰好是我国《干细胞临床研究管理办法(试行)》颁布施行和全面执行干细胞临床研究机构备案准入时间.资料显示，干细胞治疗糖尿病、心肌梗死、脑瘫、肝硬化等大多处于Ⅰ-Ⅱ期临床试验阶段，其确切的疗效和安全性有待验证，尚不能在临床广泛应用.但从发表的文献看，我国有众多医疗机构开展与干细胞治疗相关的业务.2015年我国首批通过备案的干细胞临床研究机构(军队医院)仅42家，2017年新增72家，截止到目前完成备案的临床研究机构共116家，但也与500家医疗机构或多或少涉足干细胞临床应用的存量治疗业务比相差甚远.这从一个侧面反映我国干细胞治疗临床应用领域还存在监管盲区和灰色地带.

其次，通过中国临床试验注册中心网站的检索入口，可查找到与干细胞治疗相关的临床试验项目353个，去除基础研究类和与造血干细胞移植相关的临床试验项目170项，最终获得与干细胞治疗(非造血干细胞)相关的临床注册项目183个(样本集1).同时还对最新62项干细胞临床备案项目进行了相关信息的采集(样本集2).针对上述两个样本集，分别从干细胞的来源、干细胞种类、临床适应证和各临床试验项目所处的阶段做了统计分析.结果发现：两个样本集在干细胞来源和所采用的干细胞种类保持高度一致.绝大多数都采用源于人脐带、骨髓和脂肪的间充质干细胞.这或许与这类干细胞来源广泛且较易获得、制备技术相对成熟，及前述间充质干细胞自身多向分化潜能和抗炎及免疫调控能力强的特性有关，如图1所示.

图1 相关干细胞的种类与来源

在干细胞临床应用的适应证方面，如图2所示.样本集1涉及73个适应证，样本集2则涉及28个适应证，两样本集的病种几乎涵盖了人体的各大系统.从图2可得，样本集1适应证排前五位的病种依次为：糖尿病、眼病、宫腔粘连、关节炎和卵巢功能障碍；样本集2排前列的病种分别是：肝硬化、心肌梗死、银屑病、卵巢功能障碍、肾炎和眼病.因两样本集的基数相差较大，同时，样本集2作为我国实行备案制度后刚生成的项目，因制度执行的滞后性，造成实际样本数量较少.为此，两个样本集的适应证排序并不具有代表性和可比性.但经比对还是从中发现两个样本集在适应证排序方面存在一定交集，即排前五位的病种里，都涉及眼病和卵巢功能障碍，这或许与这两类疾病的患病人群广泛有关.

图2 相关干细胞的临床适应

在临床应用所处的阶段方面，因样本集2未披露这方面信息，为此，只能通过样本集1中的相关信息来考察，见图3.统计结果表明：在183个临床试验项目中，属于干细胞治疗新技术的有68个，占比37.16%，且均处于临床试验阶段.余下包含干细胞制剂的临床治疗项目中，有52个(占比28.42%)项目处于临床前探索性研究(预试验)阶段；有19个(占比10.38%)和37个(占比20.22%)项目分别处于I期和II期临床阶段.也就是说，目前我国已注册的干细胞临床应用研究项目，有超过96%的项目仍处于II期临床试验及以前阶段，这也印证了前述“我国干细胞治疗糖尿病、心肌梗死、脑瘫、肝硬化等大多处于Ⅰ-Ⅱ期临床试验阶段”的结论.经统计，样本集中只有1项华中科技大学附属同济医院的“干细胞和低强度脉冲超声联合治疗膝骨关节炎”的项目处于III期临床阶段；有6个项目处于IV期临床(上市后药物)阶段，它们分别是：陆军军医大学新桥医院的“脐带间充质干细胞预防移植后移植物抗宿主病临床研究”、重庆医科大学附属第一医院的“IEAC预处理后自体干细胞移植治疗恶性淋巴瘤”、广东三九脑科医院“自体骨髓间充质干细胞移植治疗急性缺血性脑卒中的疗效观察”项目、武警总医院“脐带间充质干细胞移植治疗1型糖尿病”、武警总医院“脐带间充质干细胞移植治疗2型糖尿病”及“脐带间充质干细胞移植对双胞胎脑瘫患儿运动功能影响的对比分析”项目.

图3 干细胞的临床项目阶段

综上分析可知，我国干细胞治疗临床应用涉及70多个病种，正在开展的临床试验与研究项目200多个.项目干细胞来源主要是从人脐带、骨髓和脂肪等中获取，采用的干细胞种类绝大多数为间充质干细胞.目前，相对成熟的干细胞治疗临床应用主要是：处于III期临床和IV期临床阶段的膝骨关节炎、移植物抗宿主病、恶性淋巴瘤、缺血性脑卒中、1型2型糖尿病和小儿脑瘫等病种的治疗药物及治疗新技术.

4 总结

干细胞治疗具有自我复制和多向分化潜能的特点，与传统药物治疗相比拥有先天的优势.目前干细胞临床试验已经成为政府高度关注的医药研究领域，各大医疗机构也纷纷投入到这场临床应用的热潮中来，干细胞治疗逐渐产业化，但在干细胞的临床应用上仍存在以下问题：(1)关于适应证和禁忌证的把控仍没有明确的规范标准；(2)干细胞疗效存在个体差异性和不稳定性；(3)干细胞制剂尚未建立统一的分类和鉴定标准.故关于其大规模临床应用还需进行进一步探索，其关键在于干细胞的试验成功与临床应用的转化.