炎症性肠病患者入院季节性规律研究

王嘉源，董卫国

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，疾病往往呈复发-缓解交替出现，是一种异常免疫介导的慢性肠道疾病。其发病一般被认为是遗传、免疫与环境共同作用的结果。肠道微生物群在IBD的发生、发展中发挥着重要作用，而有研究[1]显示，人体肠道菌群会随着季节变化而发生改变。环境因素如天气、饮食、日照时间、降水量、生活方式等参与许多疾病的发病和复发过程，这些因素也可呈季节性的波动变化。季节与诸如心脑血管疾病、抑郁症等[2-3]疾病的关联相继被报道。在消化系统疾病中，消化道溃疡、急性胰腺炎、消化道出血等的发病时间也存在一定季节性规律[4]。西班牙学者研究[5]发现，炎热的天气将增加因肠胃病入院的患者数量。维生素D可调节CD患者肠道菌群的组成，影响肠道屏障功能，促进非特异性免疫和适应性免疫细胞中的抗炎信号传递，而其体内维生素D水平会随着季节的变化而波动进而影响IBD的活动性[6-7]。目前仅有少量研究探讨了IBD自然病程中的季节模式，且这些报道主要集中于西方国家和日韩地区，缺少对中国IBD患病人群的研究。我国IBD确诊患者人数在近20年来呈明显的上升趋势[8]，而IBD一旦确诊，具有终身复发和致残的倾向，这极大地增加了患者的医疗经济负担。本文旨在通过研究IBD患者入院季节模式帮助临床医师和患者更有针对性地管理疾病，尽可能降低疾病的复发率，降低医疗费用。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过医院病案管理系统检索并收集2017年1月至2019年12月于武汉大学人民医院消化内科及胃肠外科住院的IBD患者的入院日期及临床资料。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京)》诊断标准的IBD入院患者[8]；排除标准：(1)因其他疾病入院的IBD患者；(2)随访过程中修订诊断为肠结核或其他诊断的患者；(3)入院接受常规复查的缓解期IBD患者；(4)同一例患者2次入院时间间隔不超过1个月，第2次入院不记录。

1.3 方法根据患者的确诊时长和病程长短，将患者分为初次确诊组和慢性复发组；按入院年龄将IBD患者分为青年组(≤40岁)、中年组(41～59岁)和老年组(≥60岁)；根据蒙特利尔分类法，按确诊年龄将IBD患者分为青年组(A1/A2)和中-老年组(A3)；按病变部位将CD患者分为回肠末端型或合并累及上消化道型(L1或L1+L4)、结肠型(L2)和回结肠型(L3)；按疾病行为将CD患者分为非狭窄非穿透型或合并肛周病变型(B1或B1p)、狭窄型或合并肛周病变型(B2或B2p)及穿透型(B3)。统计每个月份和不同季节内IBD患者入院例数，比较不同组别中IBD患者入院例数差异是否有统计学意义；3～5月为春季，6～8月为夏季，9～11月为秋季，12～2月为冬季。

2 结果

2.1 一般情况纳入2017年1月至2019年12月于武汉大学人民医院住院的IBD患者共344例(包括同一例患者重复入院)，其中CD患者152例，UC患者192例。CD患者组的入院年龄及确诊年龄均低于UC患者组，差异有统计学意义(P<0.001)，而两组间性别差异无统计学意义(P=0.075，见表1)。

表1 患者一般情况Tab 1 General data of patients

2.2 入院月份与季节各个月份均有患者入院，CD患者中3月份入院例数最少，为7例，9月份入院最多，为21例；UC患者中，11月份入院例数最少为10例，8月份入院例数最多为21例(见图1)。CD患者在夏季入院例数最多，为48例(31.58%)，秋季其次，为45例(29.61%)，在冬季和春季入院例数较少，分别为32例(21.05%)和27例(17.76%)，在不同季节CD患者入院例数存在差异，差异有统计学意义(χ2=8.053，P=0.045)；UC患者在夏季入院例数最多，为58例(30.21%)，在秋季入院例数最少，为34例(17.71%)，差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。CD患者中有68例(44.74%)为初次确诊患者，84例(55.26%)为慢性复发患者；UC患者中有77例(40.10%)为初次确诊患者，115例(59.90%)为慢性复发患者。初次确诊及慢性复发患者的入院季节性差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 CD和UC患者入院季节例数分布Tab 2 The number distribution of CD and UC patients admitted to hospital

图1 CD和UC患者入院月份例数折线图Fig 1 Line chart of the number of CD and UC patients admitted in different months

2.3 不同特征CD患者的入院季节根据蒙特利尔分类对CD患者进行分组，比较其入院季节性差异(见图2)，结果显示，不同确诊年龄、病变部位、疾病行为的CD患者入院季节高峰期均为夏、秋季，入院低谷期均为春、冬季，差异无统计学意义(P>0.05)。在各个季节均有青年患者和中-老年患者入院，青年患者在夏季入院例数最多(34例，31.48%)，中-老年患者在秋季入院例数最多(15例，34.09%)，差异无统计学意义(P>0.05，见图3)。

注：B1包括B1及B1p，B2包括B2及B2p，L1包括L1及L1+L4。

图3 入院年龄不同的CD患者入院季节例数群聚条形图Fig 3 Clustered bar chart of admission season of CD patients with different admission ages

2.4 CD患者出生月份和季节分布本研究还调查了CD患者的出生月份及季节，去除同一患者重复入院记录后，共有126例CD患者被计入。这126例患者的出生日期在每个月份均有分布，一年四季出生例数分布均匀，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

本研究发现UC患者入院时间并无季节性差异，这与2017年日本和欧洲的大量队列研究的结果是一致的[9-10]。然而更早之前曾有调查显示UC患者更易在冬季发病[11-12]，也有中国学者针对1990年至2007年南昌地区两家大型医院确诊为UC的患者进行调查，结果显示患者症状发作多发生于春季和夏季[13]。这些报道结果并不完全一致，有的甚至相互矛盾，其中可能原因包括所研究人群处于不同地区和拥有不同遗传背景等。本文发现UC患者的发病和复发高峰期也在春季和夏季，与南昌地区研究结果相似，但此次结果差异并无统计学意义，这可能与本文研究时间跨度较短且仅调查一家医院的患者、研究规模偏小有关。

本次调查表明CD患者的入院存在季节性，在夏、秋季节患者更容易入院，而在春、冬季节患者较少入院。目前尚缺乏明确的相关机制研究来解释CD发病和复发的季节性，多种环境因素的季节性改变可能影响着患者的入院。IBD是一种不当免疫介导的肠道疾病，而免疫应答水平受温度和昼夜节律调节，可以呈现季节性改变[14-15]。在一定范围内的温度升高可促进人体内中性粒细胞的运动，从而诱导炎症介质的释放[16]，激活肠道免疫。感染可加重IBD的症状，夏季和秋季分别是肠道细菌感染和病毒感染的好发季节[17]，这也可能是导致夏、秋季节CD患者入院增多的原因之一。尽管有研究显示A1/A2是CD患者季节性发病的独立危险因素[9]，但本文未发现不同确诊年龄的CD患者之间入院时间存在差异。同样地，关于CD患者发病和复发季节性也存在相互矛盾的报道，例如一项日本数据显示CD患者在夏季更容易发病，复发季节则往往在冬季[9]，另一份来自韩国的研究则揭示CD患者症状发作最常发生在春季[18]。这除了遗传和环境因素的差异外，还与不同研究对疾病发病和复发定义不完全相同有关。有的研究对复发的界定仅强调患者自我症状判断，有的调查中复发定义则需满足典型症状发作且需要强化药物治疗或接受手术治疗或内镜检查结果恶化。

IBD的发病受环境因素影响的观点已被研究人员普遍接受，而不少环境暴露因子会随着不同季节而发生变化，并可能影响IBD的临床进程。在胎儿时期人类就接触了各种环境因子，季节因素可能在出生之前就开始起作用，如不同季节紫外线的照射时间和强度可以影响维生素D的水平，子宫内维生素D缺乏对发育中的免疫系统有显著影响，可能增加免疫介导的疾病的患病风险[19]。本文样本量太小，结果不足以证实或否认出生月份和季节与CD患病风险存在关联。

综上所述，CD患者入院时间受季节因素影响，且季节性与患者的入院年龄、确诊时长、确诊年龄、病变部位和疾病行为均无关；UC患者入院时间则无季节性；CD患者的出生月份及季节无差异。当然，本文也存在一些不足，首先本文为回顾性研究，此次研究观测指标为患者就医时间而非症状出现时间，可能会导致一定的时间滞后偏差，且仅调查了武汉地区一家医院3年内入院患者的临床资料，样本量相对较小，若要得出更具信服力的统计学结论还需要进行更大规模的多中心研究以评估季节因素对CD或UC发病和复发的影响。