中药治疗登革热的文献分析

朱如婷， 余锋， 朱敏， 洪永敦

（1.广州中医药大学，广东广州 510006；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510006）

登革热是一种由登革病毒经蚊媒传播引起的急性虫媒传染病，以出疹、高热、肌肉骨骼酸痛、淋巴结肿大为主要临床表现，严重者可出现出血、休克甚至死亡[1]。随着全球气候变暖、生态环境改变以及经济与交通的迅速发展，我国登革热的流行风险呈逐年上升趋势，流行区域在全国蔓延扩展[2-3]。据报道，2019年我国登革热流行区域已扩展至28个省份，报告病例超两万多例，已经严重威胁居民健康，加重社会经济负担[4]。目前临床上尚无特异性治疗登革热的西药及疫苗，现有的一些病毒抑制剂治疗具有一定的局限性，体内抗病毒效果欠佳，且存在一定的毒副作用，长期 使 用 还 会 导 致 耐 药 性 产 生[3，5]。现 有 研 究[1，6]提示，中医药在治疗登革热方面具有独特优势。本研究通过采用数据挖掘技术，分析中药治疗登革热的用药特点，以期为临床运用中药治疗登革热提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源以主题词=“登革热”and（全文=“中医”or全文=“中药”）为检索式，检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）数据库、万方（Wanfang）数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）等国内主要数据库，检索从各库建库时间至2020年10月发表的中文文献。

1.2 文献资料的筛选文献的纳入标准如下：为中药治疗登革热临床疗效观察的研究文献；研究样本量≥15例；诊疗方案以中药汤剂为主；处方药物组成完整，临床疗效确切。以下文献予以排除：会议论文、动物研究、病例报道、综述类等文献；非内服汤剂；无具体处方内容及疗效不显著或无效的文献；重复发表及无法获得全文的文献。

1.3 数据规范参照全国高等中医院校规划教材《中药学》[7]及《中药大辞典》[8]对录入中药加以统一规范。如将“生石膏”规范为“石膏”，“广藿香”规范为“藿香”，“丹皮”规范为“牡丹皮”，“元参”规范为“玄参”，“银花”规范为“金银花”，“薏米”“苡仁”规范为“薏苡仁”等。

1.4 数据录入与分析将筛选得到的文献中的处方药物录入Microsoft Excel 2019。处方若是在基础方上随证加减的，仅录入基础方药物；相同研究中随法选方的，分开录入处方。采用Excel 2019进行中药频数分析，采用SPSSStatistics 23.0统计软件中的系统聚类算法对高频中药（使用频次＞10次）进行聚类分析，采用SPSSModeler 18.0的Apriori算法对高频药物进行关联规则分析。

2 结果

2.1 药物频数及频率分析共检索得到相关文献883篇，依据文献的纳入与排除标准共筛选得到文献32篇，纳入处方58首，涉及中药101味，总的药物使用频次为580次。高频药物（使用频次≥10次）有20味。其中频率最高的为甘草（68.97%），其次为黄芩（50.00%）、石膏（44.83%）、连翘（43.10%）、金银花（36.21%）、牡丹皮（31.03%）、赤芍（31.03%）等。结果见表1。

表1 治疗登革热文献处方药物中使用频次≥10次中药分布Table 1 Distribution of the herbs with the medication frequency being or over 10 times in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

2.2 药物功效分类101味中药根据药效可归为清热药、解表药、补益药、化湿药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药等16类，使用频率居于前5位的药物类别分别为清热药、补益药、解表药、化湿药、利水渗湿药，累计频率达87.58%。其中，清热药使用频次最多，且以清热凉血、清热解毒和清热泻火的药物为主。结果见表2。

表2 101味治疗登革热文献处方药物的功效分类Table 2 Therapeutic action categories of the 101 herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

2.3 高频药物关联规则分析设置支持度≥20%，置信度≥90%，运用SPSSModeler 18.0的Apriori算法对20味高频药物进行关联规则分析，共得到7个关联规则。支持度和置信度最高的2组药对分别为“牡丹皮-水牛角”“石膏-知母”，结果见表3与图1。图1的关联规则展示图反映了药物之间的关联程度，线条粗细表示药物间关联度强弱。由图1可知，甘草、黄芩、石膏之间关系最密切。

图1 治疗登革热文献处方的20味高频药物的关联规则网络展示图Figure 1 Network diagram of the association rules of the 20 high-frequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

表3 治疗登革热文献处方的20味高频药物的关联规则分析Table 3 Association rule analysis of the 20 highfrequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

2.4 高频药物系统聚类分析运用SPSSStatistics 23.0统计软件中的系统聚类算法对20味高频药物进行聚类分析，结合相关中医学理论，共得到中药聚类组合5个。结果见表4、图2。

图2 治疗登革热文献处方的20味高频药物的聚类树状图Figure 2 Dendrogram for cluster analysis results of the 20 high-frequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

表4 治疗登革热文献处方的20味高频药物的聚类分析结果Table 4 Clustering results for the 20 high-frequency herbs in the prescriptions for dengue fever recorded in the issued literature

3 讨论

登革热属中医学“瘟疫”范畴，好发于夏秋季，病因多为正气不足，感受疫疠邪气，病机主要为热毒内盛、毒瘀交阻，中医证素包括“湿、瘀、热、毒”。中医药治疗该病有一定的疗效，但各医家理论无法完全统一，临证遣方用药繁杂多样。

本研究采用数据挖掘技术分析近年来发表的临床研究文献中治疗登革热的中药处方特点。分析结果显示，治疗登革热文献处方药物使用频率居前的药物有甘草、黄芩、石膏、连翘、金银花、牡丹皮等。甘草味甘性平，具有解毒、调和药性之功，《本草图经》谓其“解百毒，为众药之要”。研究[9-10]表明，甘草具有多种有效活性成分，可通过降低炎症因子的释放、抑制花生四烯酸环氧化酶途径等减少前列腺素E2（PGE2）的合成，进而发挥抗炎作用。甘草酸具有糖皮质激素样作用，具有较好的抗病毒效果。黄芩味苦性寒，清热泻火及燥湿解毒之力强，其有效成分黄芩苷可干扰和阻滞病毒复制，对多种病毒具有较好的抗病毒作用，且毒副作用小[11-12]。石膏味甘辛，性大寒，善清肺胃火，可用于治疗各种热病，《本草经疏》谓其“大寒而兼辛甘，能除大热”。研究[13-14]表明，石膏可通过抑制体温调节中枢起到退热作用。此外，石膏富含多种微量元素，与药物成分结合后可进入细胞达到抗病毒作用。金银花、连翘性寒，配伍出自《温病条辨》名方银翘散，具有辛凉宣解之功。金银花有效成分绿原酸、金丝桃苷及连翘有效成分连翘酯苷A均可抑制病毒复制，并可调节免疫功能，增强抵抗力[15]。牡丹皮性味辛苦微寒，善入血分，清营血热，其有效成分丹皮酚具有明显消炎、抗菌、抑制病毒等作用[16]。

治疗登革热文献处方药物的药效归类结果显示，清热药、补益药、解表药这3类药使用最多，其中清热药中更以凉血解毒类中药多见。登革热为暑湿疫毒致病，初起在肺卫，进一步入里化热，又因传变迅速，随即深入营血，正如叶天士谓“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”。治法遵循《温热论》中所言，在卫可汗之，治以辛凉解表，因暑湿疫毒极易入营入血，需早施凉血散血以先安未受邪之地，此为中医整体辨治观念的体现。另外，《黄帝内经》言“邪之所在，皆为不足”，强调正气在疾病过程中的作用，因而施治中常配伍补益剂以扶正。可见，临床治疗登革热以清解疫毒、凉血化瘀为主要治则，兼以扶正解表，切合本病病机特点。

对治疗登革热文献处方的20味高频药物的关联规则分析结果显示，常用药物组合有牡丹皮-水牛角、石膏-知母、赤芍-生地黄、牡丹皮-生地黄等。其中牡丹皮、赤芍、水牛角、生地黄为《备急千金要方》名方犀角地黄汤的药物组成，善清血分热毒。水牛角咸寒，清营凉血而解热毒为君，生地黄甘苦而寒，清热凉血而养阴津为臣，佐以牡丹皮、赤芍凉血活血而散瘀。诸药配伍，凉血止血而不留瘀，热清血宁而不动血。石膏、知母入肺胃经，为张仲景常用药物配伍组合。石膏辛甘大寒以清泻，知母苦寒质润而偏滋，两药配伍，清中有润，润中有散，而清热除烦之力更胜。

治疗登革热文献处方的20味高频药物的聚类分析结果显示，可将高频药物归为5个聚类。核心组方C1（石膏、生地黄、知母、栀子、水牛角、玄参、牡丹皮、赤芍）均由清热凉血、泻火解毒类中药组成，可视作白虎汤、犀角地黄汤加减化裁而来。现代药理研究[17]表明，犀角地黄汤可通过抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达，抑制巨噬细胞的趋化及吞噬作用，减少相关炎症因子的释放，从而减轻炎症，发挥抗炎作用。白虎汤可通过降低机体TNF-α、白细胞介素6（IL-6）的水平，从而抑制PGE2分泌，起到降温作用[18]。核心组方C2（半夏、藿香）的配伍组成出自明代吴又可《温疫论》半夏藿香汤，具有芳香避秽、化湿和中功效。《温热暑疫全书》言“疫气多湿”，《温疫论》言“伤寒时疫，皆能传胃”，提示瘟疫的治疗需重视从湿论治，顾护脾胃。核心组方C3（金银花、葛根、柴胡、青蒿、淡竹叶、板蓝根、连翘、大青叶）由辛凉平剂银翘散加减化裁而来，方中金银花、连翘轻清透散，并走于上，既能宣肺透表，又清热解毒；淡竹叶味辛质轻入肺经，善清气分热；柴胡入少阳，葛根入阳明，合则发表解肌，清解二经之热；大青叶、板蓝根性寒善解毒。此皆辛凉与清解相配，可芳香避秽，透达内郁之温邪。动物及临床研究[19-21]表明，银翘散含数十种活性成分，具良好的抗病毒活性，其机理可能与阻滞机体应激、抑制免疫应答等有关；同时其还具有抗炎、退热作用。核心组方C4（黄芩）与核心组方C5（甘草）提示登革热的治疗以清热解毒为主。

综上，本数据挖掘分析结果提示，近年来发表的临床研究文献中治疗登革热的中药处方特点如下：治疗原则总以清解疫毒、凉血化瘀为主，兼以扶正解表。选方用药以“银翘散”辛凉透邪；以“白虎汤”清泻气分热；以“犀角地黄汤”清解血分热毒；以“半夏藿香汤”化湿和胃，化浊避秽。用药特点切合叶天士卫气营血辨治理论，并重视顾护脾胃，可为临床选用中药提供一定参考。但因本文献数据挖掘未能根据辨证分型分析中药治疗登革热的用药规律，研究结论有待今后进一步的临床研究加以证实。