半夏泻心汤治疗功能性消化不良的网络药理学研究

周嘉培 王小平 曹志群 王永森

摘要 目的：借助网络药理学平台，研究半夏泻心汤治疗功能性消化不良（FD）的作用靶点及作用机制。方法：基于中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）筛选半夏泻心汤的有效成分及作用靶点。通过GeneCards数据库提取FD相关基因。运用Cytoscape软件构建“活性成分-靶点-疾病”网络图，上传关键靶点至STRING平台建立蛋白质-蛋白质相互作用网络，最后利用ClueGO插件进行京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。结果：半夏泻心汤有效活性成分共211种;关键靶点共70个，包括ALB、CASP3、VEGFA等;KEGG通路富集得到相关作用通路15类，主要涉及TNF信号通路、核因子κB信号通路、5-羟色胺（5-HT）信号通路、PI3K-AKT信号通路等。结论：调节炎症、胃动力、胃肠高敏性以及雌激素含量等途径是半夏泻心汤治疗FD的潜在作用机制，本研究为FD治疗方案的进一步改进提供了客观的参考方向。

关键词 半夏泻心汤;功能性消化不良;作用机制;网络药理学;炎症;胃动力;内脏高敏性;雌激素水平

Internet Pharmacology Study of Banxia Xiexin Decoction in the Treatment of Functional Dyspepsia

ZHOU Jiapei1，WANG Xiaoping1，CAO Zhiqun2，WANG Yongsen2

（1 School of Traditional Chinese Medicine，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250355，China; 2 Digestive Endoscopy Clinic Department，Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Objective：To study the related target and mechanism of Banxia Xiexin Decoction in the treatment of functional dyspepsia by using network pharmacology.Methods：The active ingredients and targets of Banxia Xiexin Decoction were screened by TCMSP.Functional Dyspepsia related genes were extracted from the Genecards database.The network map of “active ingredient-target-disease” was constructed by Cytoscape software.The key targets were uploaded to the STRING platform to establish the protein interaction network.Finally，the ClueGO plug-in was used to analyze the enrichment of the KEGG pathway.Results：There were 211 active ingredients in Banxia Xiexin Decoction; a total of 70 key targets，including ALB，CASP3，VEGFA，EGFE，IL6 and MAPK8.The enrichment of KEGG pathway resulted in 15 types of related pathways，mainly including TNF signaling pathway，NF-kappa B signaling pathway，5-HT signaling pathway and p13k-art signaling pathway.Conclusion：Regulating inflammation，gastric motility，gastrointestinal hypersensitivity，estrogen content and other approaches are the potential mechanisms of Banxia Xiexin Decoction in the treatment of FD.This study provides an objective reference direction for the further improvements of FD treatment.

Keywords Banxia Xiexin Decoction; Function Dyspepsia; Action mechanism; Network pharmacology; Inflammation; Gastric motility; Visceral hypersensitivity; Estrogen level

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.010

功能性消化不良（Functional Dyspepsia，FD）为一组非器质性、系统性、代谢性疾病的功能性症候群，以上腹部疼痛或烧灼感、餐后饱胀不适以及早饱为主症，还可伴有食欲不振、嗳气、恶心或呕吐等兼夹症状[1]，临床发病率高，普通人群发病率可达20%～40%，且有逐年上升的趋势[2]。FD的现代医学机制尚未明确，目前认为其发病主要与胃肠道运动功能障碍、内脏高敏性、胃酸刺激、幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori，HP）感染以及精神心理因素等因素相关[3]。单纯服用西药治疗效果有限，复发率高，对患者生命质量亦有较大影響。近年来逐渐重视从中医药角度对FD进行治疗，临床疗效显著。

中医学中，历代医家对FD的认识与阐述散在于“胃痞”“胃脘痛”等的相关论述中，以“脾虚气滞、胃失和降”为核心病机[4]，恰与半夏泻心汤辛开苦降之作用机制相吻合[5]。半夏泻心汤出自《伤寒杂病论》，具有辛开苦降、寒热平调之性，亦有燥湿健脾、和胃散结之功，用于诊疗该病的历史悠久且疗效确切[6-8]。药理学研究表明，半夏泻心汤可通过调节胃肠运动、调控胃肠激素、抑制HP活性、降低内脏敏感性、影响Cajal间质细胞超微结构、调节免疫功能等机制以改善FD患者的临床症状[9-14]。然而半夏泻心汤组成复杂，目前对于其治疗FD的作用靶点及通路研究尚未十分明晰，故本研究借助网络药理学技术，对半夏泻心汤治疗FD的作用靶点进行预测，从成分、靶点、作用通路等多层次对其相关作用机制展开分析，以期为半夏泻心汤治疗FD的临床研究与治疗提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 半夏泻心汤活性成分筛选及作用靶点挖掘

中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）为挖掘药物成分、靶标、相关疾病及相互作用网络的数据信息聚合平台[15]。通过该数据库检索半夏泻心汤的7种组成药物（半夏、黄连、黄芩、干姜、甘草、人参、大枣），并根据口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和类药性（Drug Likeness，DL）≥0.18的标准，进一步提取药物的活性成分;同时利用TCMSP处理、筛选并删除重复值，挖掘此7种药物的作用靶点。

1.2 FD相关疾病基因的获取

GeneCardss是人类基因纲要，使研究人员能够有效地搜寻和关联人类基因、疾病、变异、蛋白质、细胞和生物途径[16]。运用其检索“Functional Dyspepsia”（功能性消化不良），获取疾病的相关基因，并进行疾病基因的相关分析。

1.3 半夏泻心汤作用靶基因的提取

UniProt整合Swiss-Prot、TrEMBL、PIR-PSD三大数据库而成，为包含通用蛋白序列及其详细注释的大型蛋白资源数据库[17]。检索该数据库中半夏泻心汤组成药物的作用靶蛋白，得到其相应的作用靶基因Gene Symbol。

1.4 药物、疾病的基因匹配及网络关系的建立

将半夏泻心汤的药物靶基因Gene Symbol与FD相关疾病基因Gene Symbol对比匹配，获取半夏泻心汤对于FD的治疗作用靶点，并将TCMSP提取的药物活性成分及其治疗FD的作用基因靶点运用Cytoscape 3.7.2软件进行处理，构建活性成分-靶点-疾病网络。

1.5 蛋白质-蛋白质相互作用网络构建

蛋白质-蛋白质相互作用网络建立采用STRING（Version 11.0，https：//string-db.org）在线平台，将半夏泻心汤治疗FD的作用靶点上传，物种设置为“Homo Sapiens”（人类）进行检索，构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，排除离散点，分析并得到前30位具有关键作用的靶点。

1.6 半夏泻心汤治疗FD靶蛋白的基因本体功能注释及京都基因与基因组百科全书通路富集分析

基因本体（Gene Ontology，GO）数据库为适用于各种物种的、对基因和蛋白功能进行限定和描述的数据库，利用R语言的org.Hs.eg.db包将基因symbol转化为Entrez ID，并利用clusterProfiler包对关键作用靶点进行GO功能富集分析。京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）是整合了基因组、化学和系统功能信息的综合数据库，对关键作用靶点运用Cytoscape插件ClueGo进行KEGG通路富集分析。

2 结果

2.1 半夏泻心汤“有效成分-靶基因”网络构建

运用TCMSP检索半夏泻心汤药物组成，筛选得到半夏泻心汤组成药物的有效活性成分共211种，其中半夏13种、黄连14种、黄芩36种、干姜5种、甘草92种、人参22种、大枣29种。同时利用TCMSP及UniProt数据库得到其相应的靶基因Gene Symbol共129个。

借助GeneCards检索得到FD的相关疾病基因，将半夏泻心汤活性成分靶基因Gene Symbol与FD疾病基因取交集，得到半夏泻心汤治疗FD的作用靶基因70个。

利用Cytoscape 3.7.2软件处理上述数据，构建疾病药物相互作用的“FD-活性成分-交集靶点”可视化网络图。红色节点表示半夏泻心汤药物活性成分，紫色节点代表药物作用于FD的蛋白靶点;连线表示药物活性成分靶基因与疾病靶点的相互作用关系。标注半夏泻心汤的主要有效成分包括：槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、黄芩苷等，共同作用靶点包括雌激素受体、过氧化物酶体增殖物激活受体、糖原合成酶激酶、检查点激酶1等。见图1。

2.2 蛋白质-蛋白质相互作用网络图

运用STRING 11.0在线数据库进行分析，得到蛋白质-蛋白质相互作用网络关系图，节点共70个，为半夏泻心汤治疗FD的作用靶蛋白，其中具有相互作用关系的蛋白质共69个，有1个离散点。以Degree（度值）来表征靶点在网络中的重要性，Degree值实际为与该点相连接的边的数量，边越多说明它与网络中

其他靶点的相互作用关系越复杂。根据Degree值筛选出排名前30的治疗关键靶点，包括白蛋白（ALB）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（CASP3）、血管内皮生长因子（VEGFA）、白细胞介素-6（IL-6）、絲裂原激活蛋白激酶8（MAPK8）等。见图2～3。

2.3 关键靶点的GO功能注释

用R语言对半夏泻心汤治疗FD的70个作用靶点进行GO功能注释，结果主要涉及异源二聚体蛋白活性、核受体活动、泛素样蛋白连接酶结合、DNA结合转录激活剂活性、DNA聚合酶Ⅱ特异性、铵离子结合、类固醇激素受体活性等功能活动。见图4。

2.3 关键靶点的KEGG通路分析

70个作用靶点涉及的信号通路可以分为15类，包括肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、雌激素信号通路、p53信号通路、PI3K-AKT信号通路等。绘制各类通路间相互作用与联系的复杂的网络关系图。见图5～6。

3 讨论

FD属中医“痞满”“胃脘痛”的范畴，其病位在胃，与肝、脾亦密切相关，病理性质总属虚实夹杂、寒热错杂，以脾虚为本，气滞、食积、痰湿等邪实为标[1]。脾胃升降平衡、燥湿相济则中焦安和;脾胃不和，脾清不升、胃難降浊，抑或肝失疏泄则中焦气机失和壅滞，发为痞满，甚者气机不通，而为胃痛之证[18]。总而言之，中焦气机失和为基本病机。而调中焦之法，莫贵于“和”，即吴鞠通所言“治中焦如衡”，衡以寒热、升降、燥湿、虚实[18]，而衡此四者之方，当首选辛开苦降、寒热平调、燥湿和胃、补虚泻实之半夏泻心汤。

半夏泻心汤出自张仲景《伤寒杂病论》，原文见于《伤寒论·辨太阳病脉证并治》：“伤寒五六日，呕而发热者，柴胡汤证具……但满而不痛者，此为痞，柴胡不中与之，宜半夏泻心汤。”《金匮要略·呕吐哕下利病脉证病治》：“呕而肠鸣，心下痞者，半夏泻心汤主之。”为治心下痞之主方。方由半夏、黄连、黄芩、干姜、甘草、人参、大枣7味而成，其中半夏为君，温以散痰结之邪、化以运脾而燥湿、下气以复胃降之职;干姜辛以畅气，温以助半夏燥湿健脾之力;黄连、黄芩苦寒沉降，寒以清中焦之热，苦以降上炎之火;人参、大枣、甘草健脾益气以扶正虚，甘草亦有调和之功[19]。诸药相伍，燥湿健脾益气，和胃降气散结，正合FD脾虚气滞、胃失和降、寒热错杂、中焦失畅之病机。现代药理学研究亦表明：半夏、干姜、黄连、黄芩、人参具有保护胃黏膜、抗炎、抗菌、保肝利胆等功效[20-24]。但对于整方的作用靶点及机制仍尚未明晰。

本研究发现半夏泻心汤中槲皮素、山柰酚、黄芩苷等主要成分，ALB（首位作用靶点）、IL6、MAPK8等主要作用靶点，TNF（首位信号通路）、核因子κB、PI3K-AKT等重要信号通路均与炎症反应有关。故而推测半夏泻心汤对FD的治疗作用主要通过抑制肠道炎症反应完成。目前，十二指肠低度炎症已被证实为FD发病的重要病理学机制[25]。十二指肠黏膜低度炎症可引起十二指肠的敏感性增高，使FD患者的十二指肠更易受到刺激[26]。而十二指肠被刺激后可引发胃动力障碍以及内脏高敏性[27]。胃动力异常包括胃排空延迟以及胃舒张功能受损，胃排空延迟则食物存积而出现胃胀、堵闷等，胃容受性舒张受损则食物纳入后胃顺应性下降而引起FD早饱症状。内脏高敏性则与FD餐后腹痛、嗳气、恶心有关[28]，但具体机制尚不清。

本研究得到的作用靶点及通路中，ALB在近年来的研究中多被认为是一种炎症标志物，并非营养标志物，除营养功能外，在清除自由基、抗凝、改变毛细血管通透性方面亦发挥着重要作用[29]。IL6为细胞免疫因子，与多种慢性炎症的发病相关，其过度表达可使内环境紊乱、肠上皮通透性增加、中性粒细胞游出聚集而引发局部炎症[30]。肿瘤坏死因子（TNF）为炎症介质，分为TNF-α、TNF-β 2种亚型，参与炎症反应的发生。TNF-α不仅与肿瘤细胞的杀伤有关，还可诱导核因子κB信号通路的活化[31]。核因子κB为核蛋白因子，对于机体炎症与细胞凋亡具有重要作用[32]，研究发现，通过抑制TLR9/NF-κB/iNOS信号通路，可缓解十二指肠的炎症状态，改善FD症状[33]。细胞内核因子κB活化可诱导炎症介质（如TNF-α、IL-6等）的释放，显著增加TNF-α、IL-6等炎症介质的表达。而TNF-α、IL-6等炎症介质又可正反馈于核因子κB信号通路，诱导其活化，同时亦可激活MAPK、p13k-AKT等通路，使炎症作用进一步扩大[34]。半夏泻心汤中主要成分槲皮素、山柰酚、黄芩苷即是通过抑制上述通路以及炎症介质的表达以抗炎，进而达到治疗FD的目的[35-37]。

除炎症反应外，半夏泻心汤亦可直接调节胃动力以及内脏高敏性。胃收容性舒张功能由一氧化氮介导的迷走神经反射调节，一氧化氮可舒展胃肠道平滑肌，使近端胃舒张而增加胃底容量[38]。TNF-α可影响迷走神经反射，造成胃容受性舒张功能受损，而产生FD早饱症状[39-40]。核因子κB转移至细胞核中可使促凋亡因子发生转录[41]，导致胃肠道Cajal间质细胞（ICC）大量凋亡的发生，ICC为参与神经传导的胃肠动力起搏细胞，调节胃肠道正常运动功能，ICC的大量凋亡，可使胃动力下降，胃排空延缓[42]。另外FD的发生与雌激素、5-羟色胺（5-HT）亦存在着密切联系。有研究表明[43]，雌激素可调节胃肠感觉及运动功能，在围绝经期FD发病中起着重要作用。雌激素水平降低可引发抑郁及情感障碍，使得交感神经兴奋、迷走神经的张力降低，进而引发胃肠道运动障碍及内脏高敏性[44]。故半夏泻心汤可通过调节雌激素水平达到治疗FD的效果，同时此机制也解释了FD在围绝经期女性高发的原因。而5-HT作为外周神经递质，可参与脑-肠间的信号转导，其一方面直接作用于内脏传入神经使内脏呈高敏状态，另一方面通过激活相关肽的释放以影响胃肠动力[21]。

中医药对于FD的治疗疗效显著，半夏泻心汤作为其证治的经典方剂，在临床上运用广泛且疗效确切，本研究基于网络药理学，分析了经典方剂半夏泻心汤的有效成分及其治疗FD的作用靶点和可能的作用机制，证实了半夏泻心汤对FD的治疗具有多靶点、多途径的作用，体现了中医药治疗的优势。同时对于这些关键靶点的研究，也为今后治疗FD的新药物研发提供了方向。网络药理学为研究中医药的复杂机制开辟了一条客观的道路，当然，网络药理学研究存在着有效化合物及作用靶点数量有限、数据库存在偏倚等局限，未来还需更多的实验数据的支撑[45]。

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（2020-12-16收稿 责任编辑：魏庆双）