成人Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的诊疗分析

姜文成，张伟阳，刘清源，覃 茂，崔庆敖，王德林

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科 400016)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌(Xp11.2 translocation/TFE3 fusion-associated renal cell carcinoma,Xp11.2tRCC)是一种比较罕见的肾细胞癌，在2004年作为一个独立亚型列入世界卫生组织(WHO)肾细胞癌分类，并于2016年与t(6,11)(p21；q12)易位/MALAT1-TFEB基因融合相关性肾癌合称为小眼畸形转录因子(microphthalmia-associated transcription,MiT)家族易位肾细胞癌而作为一个单独的亚型列入 WHO 肾细胞癌分类[1-2]。Xp11.2tRCC的发病机制是X染色体短臂1区1带2亚带TFE3基因处发生断裂,并与相应的染色体基因发生平衡易位形成新的TFE3融合基因，TFE3融合基因产生新启动子使TFE3过表达从而导致细胞异常增殖，促进肿瘤形成[3]。Xp11.2tRCC发病率比较低，主要见于45岁以下的人群,儿童及青少年Xp11.2tRCC占儿童及青少年肾癌总数的20%～40%，成人Xp11.2tRCC占成人肾癌总数的1.0%～1.6%，以年轻女性为主，右肾多见[4-5]。本文收集12例Xp11.2tRCC患者资料，结合国内外文献，探讨其临床表现、影像学及病理学特征和治疗方法，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年6月至2020年6月本院确诊的 12例成人Xp11.2tRCC患者资料，其中男5例，女7例，年龄23～52岁。

1.2 方法

于本院电子病历系统检索收集患者资料，查阅总结其相关临床信息，分析其特点并复习相关文献。随访采用门诊复查和电话随访的方式进行。

1.3 统计学处理

采用SPSS16.0软件进行数据分析，计数资料以频数或百分率表示，比较采用Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般资料

12例患者中有症状者5例(41.7%)，其中3例表现为间断性无痛性肉眼血尿，1例表现为腰痛，1例表现为左上腹隐痛，见表1。

2.2 治疗方法

12例患者术前均诊断为肾肿瘤，行手术治疗，见表2。

2.3 术后病理结果

12例患者病理诊断均为Xp11.2tRCC，其中9例依据TFE3免疫组织化学染色阳性而诊断，其余3例未做免疫组织化学，主要从形态学诊断。镜下细胞质较少，嗜酸性，细胞核较大、核仁明显、核膜不规则，部分细胞排列呈乳头状。免疫组织化学检查，9例行TFE3免疫组织化学染色，9例均为阳性，见表3。

2.4 随访结果

术后门诊随访4～88个月，2例患者复发，其中患者6于术后18个月复发，患者9于术后6个月复发，见图1、2。

表1 患者一般资料

表2 12例Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌患者的肾癌组织学特征

续表2 12例Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌患者的肾癌组织学特征

表3 免疫组织化学检查结果

患者1、2、10未做免疫组织化学检查。

A～D：术前CT，右肾内侧实性见一团片状软组织密度影，其内密度欠均匀，平扫期，动脉期及排泄期CT值分别约为34、78、85及93 HU；E～H：术后18个月CT，右肾缺如，原右肾区及右侧腰大肌旁多发大小不等结节，双肺散在多发结节，左侧肾上腺区囊实性肿块，考虑转移，胸腰椎体高密度影，考虑转移。

A～D：术前CT，右肾上极肿块影，期内见小点状高密度影，增强后病灶不均匀强化。E～H：术后6个月，右肾上极部分缺如，边缘毛糙，右肾上份增多团片状软组织影，下腔静脉后方多发肿大淋巴结。肝脏内小类圆形低密度影。

2.5 预后影响因素分析

采用Fisher确切概率法对术后复发的单因素进行分析，结果显示年龄、性别等资料对术后复发无影响(P>0.05)，见表4。

表4 影响术后复发的单因素分析(n)

续表4 影响术后复发的单因素分析(n)

3 讨 论

Xp11.2tRCC比较罕见，临床表现没有特异度，虽然组织形态学和影像学具有一定的特征，但作为诊断方法有一定的困难。目前Xp11.2tRCC的诊断主要依靠TFE3免疫组织化学、逆转录PCR、FISH及人类染色体核型分析[6]。

本研究12例患者中有症状者5例(41.7%)，其中3例表现为间断性无痛性肉眼血尿，1例表现为腰痛，1例表现为左上腹隐痛。Xp11.2tRCC的CT主要表现为稍低密度或软组织密度，密度不均，可伴钙化、出血或坏死，增强后多为不均匀强化，在皮质期肿瘤实性部分强化程度较肾皮质弱而较肾髓质高，在实质期较肾皮质及髓质均低[7-8]。因常见的肾细胞癌CT也表现为不均匀的略低、等或略高的密度，肿瘤内出现坏死、液化时可见低密度区，有较新的出血时可见斑片状高密度，增强时肿瘤非坏死部分多为不均匀强化，因此，从CT上鉴别Xp11.2tRCC和常见肾细胞癌较为困难[9-10]。

TFE3免疫组织化学染色阳性对于诊断Xp11.2tRCC具有重要意义，文献报道其诊断Xp11.2tRCC的特异度和灵敏度分别为99.6%和97.5%，大部分病例呈不均一的TFE3免疫组织化学染色，弥漫性TFE3免疫组织化学染色的病例非常罕见[11-12]。Xp11.2tRCC通常均表达CD10，大部分表达PAX8、PAX2，而Melan-A、HMB-45、CK7和EMA一般表达减少，通常不表达CAIX，而CK7对Xp11.2tRCC的诊断亦具有很高的特异度，但灵敏度太低[6,13-14]。本研究12例患者中9例行TFE3免疫组织化学染色，9例均为阳性；10例行CD10免疫组织化学染色,8例为阳性；8例行PAX-8免疫组织化学染色，7例阳性；8例行CK7免疫组织化学染色，2例阳性；8例行CAIX免疫组织化学染色，5例为局灶阳性。随着分子生物学、遗传学研究的飞速进展，发现TFE3在细胞中过度表达可以通过基因融合以外机制，如基因扩增等方法检测出来。近年也发现正常肾小球和肾小管有时也表现TFE3免疫组织化学染色阳性，另外其他实验条件干扰也可能出现假阳性或假阴性[11,15]。 TFE3免疫组织化学对于相关基因融合产物具有特异度，但对于形态学上可疑的Xp11.2tRCC，受实验技术和灵敏度的限制，TFE3免疫组织化学阴性还不足以排除Xp11.2tRCC，当怀疑Xp11.2tRCC或TFE3免疫组织化学阴性时可进一步通过分子遗传学检测。逆转录PCR能检测TFE3融合基因mRNA表达，也可用于该肿瘤的诊断，但方法操作较复杂,且需获得新鲜组织,在常规外科病理工作中较难采用[16]。FISH可通过在石蜡包埋标本中检测TFE3融合基因作为Xp11.2tRCC的确诊试验，且明确融合基因类型，操作简便快速，也可避免逆转录PCR扩增的相关问题，近年在临床逐渐广泛应用[15，17]。HIROBE等[12]认为Xp11.2tRCC是由 Xp11.2平衡易位产生TFE3 融合基因，从而诱发肾细胞癌，因此，TFE3为诊断Xp11.2tRCC的必要条件。TFE3免疫组织化学联合FISH是目前诊断XP11.2tRCC灵敏度和特异度高的方法，对于形态上可疑或患者年龄小于30岁时，均可行FISH以判别是否为染色体易位性肾细胞癌。

对于局限性Xp11.2tRCC，手术治疗尤其是根治性肾切除术是主要治疗方式，近年来随着肾部分切除术的广泛开展，部分早期Xp11.2tRCC也可选择肾部分切除术[5,18]。本研究12例患者术前均诊断为肾肿瘤，3例行腹腔镜下肾癌根治性切除术，9例行肾部分切除术，其中6例行腹腔镜下肾部分切除术，2例行机器人辅助腹腔镜下肾部分切除术，1例行腹腔镜中转开放肾部分切除术。随访4～88个月，3例行肾癌根治性切除术的患者中1例在术后18个月复查CT时出现复发伴左侧肾上腺、双肺及胸腰椎体转移(患者6，肿瘤大小53 mm×41 mm)；9例行肾部切除术的患者中只有1例在术后7个月复查CT时出现复发伴淋巴结转移(患者9，肿瘤大小44 mm×40 mm)。相比于根治性肾切除术，肾部分切除术既切除了肿瘤，又最大限度保留了肾单位，因此，对于肿瘤直径小于5 cm，边界清楚的年轻患者首选肾部分切除术。对于转移性Xp11.2tRCC，酪氨酸激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂和免疫检查点抑制剂是一种可选择的治疗方式[19-21]。但大部分药物尚未进行临床试验，也没有足够的临床数据来证明其有效性。目前，转移性Xp11.2tRCC的治疗首选酪氨酸激酶抑制剂，其次是mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂[19,22]。在本研究中,患者6术后15个月出现复发和远处转移，并开始接受舒尼替治疗，肿瘤病变未进一步发展或转移，但服药12个月后患者出现了严重的甲状腺功能减退和血小板减少。

综上所述，对于年龄小于30岁，特别是女性肾脏肿瘤患者，术前要充分认识Xp11.2tRCC的可能性，TFE3免疫组织化学联合FISH是目前最好的诊断方法。对于肿瘤直径小于5 cm且边界清楚的年轻患者首选腹腔镜肾部分切除术，这样既可最大限度地保留患者肾单位，又可提高患者生存期，改善预后，对于转移性Xp11.2tRCC，则首选酪氨酸激酶抑制剂。