从表观遗传学视角审视高中生物学中的一些事实与概念

陆 奇 胡官霞 蒋选荣

（江苏省扬州市新华中学 江苏扬州 225009）

表观遗传是指生物体基因的碱基序列保持不变，但基因表达和表型发生可遗传变化的现象。《普通高中生物学课程标准（2017年版2020年修订）》新增“概述某些基因中碱基序列不变但表型改变的表观遗传现象”这一概念。这一课程内容的调整，是生物科学的发展对遗传学某些概念的内涵进行完善的体现，也提醒人们应重新审视高中生物学中的关于分化、遗传、进化和生物技术的一些事实与概念。

1 细胞分化的实质性原因

旧版高中生物学教材提及细胞分化的原因是基因的选择性表达。但为什么基因会选择性表达？已分化的细胞如何长久地保持其特定基因的选择性表达模式而不转变为其他种类的细胞？要回答这些实质性问题，可能要从表观遗传学的视角解释。表观遗传学认为，在发育过程中，分化程度和方向不同的细胞会程序化地加入不同的表观遗传修饰，通过表观遗传修饰而开启或关闭不同的基因群，表观遗传修饰包括DNA 的甲基化及组蛋白的化学修饰等多种方式，这些分子修饰虽然对碱基的排列顺序没有任何影响，但它们能决定基因是否进行表达及其表达量，并且这些表观遗传修饰能从亲代细胞传递至子代细胞。这是基因选择性表达的分子机理，也是细胞分化的实质性原因[1-3]。

2 细胞的全能性受抑制及再激发的机理

旧版高中生物学教材提及高等动物的已分化细胞的全能性受到抑制，卵细胞细胞质中的物质可激发动物细胞核全能性的表达，其生物学机理是什么？从表观遗传学视角审视能揭开这些问题的部分“面纱”。

哺乳动物受精卵在发育进程中，起初受精卵中的表观遗传修饰极少（少量的印记区域会保留表观遗传修饰），分化开始后（如同程序开始运行），不同的细胞就会带上表观遗传修饰从而向不同方向分化，“程序”运行至某一时期，DNA 中的某些特定基因就会被表观遗传修饰，不可逆转。表观遗传系统控制着数百种不同细胞分化的方向，这种修饰可被细胞一代代遗传，长久地控制细胞的归属。

哺乳动物高度分化的细胞虽然含有发育成完整个体的全套信息，但由于表观遗传修饰影响了特定发育相关基因的表达，无法发育成完整的个体，除非将该分化细胞内的表观遗传修饰移除（类似于程序重新启动），这样该细胞才具有了全能性。克隆动物时将供体细胞中的细胞核移植至去核的卵细胞中，即利用卵细胞细胞质中的特定的物质，将供体细胞核中的表观遗传修饰移除，让发育的全能性“程序”重新启动。山中伸弥利用了Oct4、Sox2、Klf4 和c-Myc 4 个基因将小鼠成纤维细胞诱导为多能干细胞（iPS 细胞），上述4个基因发挥的作用与去核的卵细胞相同，均涉及移除分化细胞中特异性的表观遗传标记，从而实现细胞的重编程[1]。

3 环境因素引起的非突变性变异能产生可遗传变异

经典遗传学认为个体表型主要由基因型决定，并受环境因素的影响，即“表型=基因型+环境”。绝大部分环境因素均不会引发遗传物质改变，这种情况下引起的变异属于不可遗传变异。但很多表观遗传学相关事实并非如此，许多环境因素可通过改变人类基因组的表观遗传修饰进而改变基因的表达模式，甚至引起健康问题[1]。例如，①科学家对历史上大饥荒时期的胎儿群体跟踪研究几十年后发现，营养不良在没有引起突变的情况下影响了婴儿及其后代的体重，这种作用能连续传递至后代或跨越世代遗传。②小鼠动物实验发现父方的饮食情况可直接影响子代代谢相关基因的表观遗传修饰，进而影响这些基因的表达从而表现出不健康的表型，且这种影响可传递至子一代，甚至几代。例如，Keisuke Yoshida 等[4]发现父源性低蛋白饮食可导致后代出现代谢性疾病。其机理如图1，转录因子ATF7 与许多代谢相关基因的转录有关，父源性低蛋白饮食可使精原细胞中的ATF7 出现磷酸化从而使结构松散，ATF7 结构改变又导致组蛋白表观遗传修饰改变进而影响精原细胞中相关基因的转录，这种表观遗传修饰的改变在精子中能维持并遗传给子代，使后代出现代谢性疾病。③酒精可在小鼠中改变表观遗传修饰，过度饮酒的孕妇由于表观遗传编程的干扰可导致子女出现较大的遗传缺陷。根据以上事实可知，环境因素可通过改变生物的表观遗传修饰而非碱基序列产生可遗传的变异[5]。

图1 小鼠低蛋白饮食引起的表观遗传[4]

常见的表观遗传修饰包括DNA 的甲基化及组蛋白的各种化学修饰。最近，科学家发现大部分的组蛋白修饰具有较好的可塑性，很容易受环境的影响，而组蛋白化学修饰可对基因的表达进行微调。其意义是实现生物体内部基因的表达与外界环境相协调，增强生物对环境的适应能力[1，6]。

4 来自父方或母方的相同基因遗传效应可能不同

在经典遗传学中，个体中决定性状的基因往往成对存在（除性染色体上非同源区段的基因外），分别来自父方和母方，若2 个基因相同，则无论来自父方或母方，其遗传效应相同。但从表观遗传学视角分析事实并非如此。研究人员发现，少量编码蛋白质的基因是否表达取决于其来源，例如，小鼠7 号染色体某区域有1 个胰岛素样生长因子2（Igf2）基因，它通常只在父本的7 号染色体表达，而在母本染色体中有碱基序列完全相同的基因，但该基因不表达。深入分析其原因，哺乳动物细胞中的每对同源染色体上都有来源标记，标明该染色体源自父母中的哪一方，表观遗传修饰中的DNA 甲基化是标记的主要方式，这些标记区域称为印记区域。在Igf2 基因和H19 基因之间有一印记控制区（ICR），该印记控制区对Igf2基因和H19 基因的调控如图2，该ICR 区域是否甲基化决定该区域是否能结合增强子阻遏蛋白CTCF。母源染色体的Igf2 基因启动子区域虽然没有甲基化，但没有甲基化的该ICR 区域可与CTCF 结合，从而阻止了增强子和IGF2 启动子的作用，但不阻止其与H19 启动子的作用，从而使得H19 能顺利表达。而父源染色体中该ICR 区域发生甲基化，不能与CTCF 结合，因而CTCF 不能阻断增强子对IGF2 启动子的作用，IGF2 能有效地表达，而H19 由于启动子区域发生甲基化转录受到抑制[7-10]。

图2 印记控制区的不同甲基化状态控制H19/Igf2 的表达[7-10]

例如，Igf2 基因、H19 基因这样只在父母一方表达的基因称为印记基因，约占编码蛋白基因总数的1%，由此可见，对于印记基因而言，来自父方或母方的相同基因遗传效应完全不同[1，8]。

5 ES 细胞（embryonic stem cell）具有发育全能性的原因

哺乳动物的胚胎干细胞（ES 细胞或EK 细胞）是人教版高中生物学选修3《现代生物科技专题》专题3“胚胎工程”中涉及的一个名词，教材上阐述为：“是由早期胚胎或原始性腺中分离出的一类细胞”“功能上具有发育的全能性”。为何ES 细胞可由早期胚胎或原始性腺中分离？

从表观遗传学角度分析将产生更有说服力的解释。受精作用过程中，雄原核和雌原核中的染色体来自精子和卵细胞，均携带了大量的表观遗传学修饰信息，而卵细胞细胞质中的某些物质能去除这些表观遗传修饰，并创造受精卵的新表观遗传组，卵细胞和精子的基因表达特征随后被受精卵的基因表达模式替代，进入发育功能，这种重新编程不仅使细胞具有全能性，还可防止过多父母积累的表观遗传修饰传递至子代。由于内细胞团细胞处于原有表观遗传已被移除，而新的表观遗传修饰尚未植入的阶段，所以其具有发育的全能性。

在原有表观遗传被移除的过程中，小部分基因组能对重新编程免疫，其中就包括标志染色体来源的印记区域。个体为了产生其配子，早期胚胎细胞一部分会分化为原始性腺细胞，此时，这些细胞中上一代父母的印记标志必须去除，重新建立父源（若该胚胎发育为雄性个体）或母源（若该胚胎发育为雌性个体）新的印记标志，因此，当这些极少的体细胞转化为原始生殖细胞时，表观遗传修饰（包括印记区域）被再次（第2次）移除。在发育为生殖细胞的过程中，新的印记标志等表观遗传修饰被再次植入。但在此之前，原始生殖细胞在一段时间内重获多能性。由此可见，内细胞团和原始性腺细胞均因处于旧的表观遗传修饰被去除的阶段，所以具有发育的全能性，可被分离为胚胎干细胞[1，8]。

6 表观遗传学不能为拉马克的进化理论正名

拉马克认为，生物对环境有巨大的适应能力，经常使用的器官会逐渐发达，而不使用的器官会逐渐退化，且这种在环境影响下后天获得的性状是可遗传的。该理论已被经典遗传学理论否定，其理由是一种获得性的表型变化必须要反映在DNA 分子的序列变化上，才能将这种特征从亲代传递至子代，而环境中除少量的致癌因子外，一般的环境因素不会使DNA 分子的碱基对序列发生变化。

表观遗传学则认为，环境因素没有改变基因组的碱基对序列，但细胞的确能通过对环境的反应而在特定的基因上加入特定的表观遗传修饰，从而调控基因的表达水平，且亲代细胞中的表观遗传修饰会忠实地遗传至子代细胞，并持续几十年。而在个体水平上，由于哺乳动物发育过程中的2 次针对表观遗传修饰的重编程，亲本大部分获得性特征一般不会遗传给子代，但人类基因组中有一些特定区域，例如，印记区域对重编程具有一定的抵抗能力，所以导致某些环境因素，例如，烯菌酮、亲代营养状况对生物的影响能通过父母遗传给子代[1，11]。由此可见，由环境引起的变异也可能是可遗传的。可遗传的变异可能源于基因碱基序列的改变，也可能源于表观修饰的改变。表观修饰的遗传包含通过有丝分裂的当代遗传，以及通过减数分裂的代间遗传[5]。

由此可见，表观遗传学认为生物可应对环境产生非随机的变异，环境引起的变异是可遗传的。这是表观遗传学与拉马克进化观点的共同点，同时也是与经典遗传学的差异所在。但表观遗传学与拉马克的进化理论存在明显冲突。首先，表观遗传变异的获得虽受环境影响，但不受个体主观意志的影响，而是有其内在的客观机制。其次，表观遗传变异并非都可在代间稳定遗传。目前研究结果表明，表观遗传标记无法一直维持，在遗传几代之后就将消失或改变，表现出极其明显的不稳定性。最后，与拉马克进化理论观点不同，表观遗传学并不否认自然选择的作用。表观遗传学认为自然选择不仅对生物的基因发挥作用，对表观遗传标记也发挥作用，许多生物能通过表观遗传的变异提高其适应环境的能力也应该是自然选择的结果。

综上所述，表观遗传学并不能为拉马克的进化理论正名[5，12]。拉马克的获得性状遗传观点意指环境变化造成的变异可普遍遗传；表观遗传现象是特殊条件下受环境或体内分子修饰的影响所表现的局部遗传物质在核苷酸序列不变情况下的可传代变异，不是普遍的遗传规律。

研究表观遗传学不仅可帮助人们重新审视上述的几个事实或概念，还可帮助人们解答为何人类基因组中98%的不编码蛋白质序列有何功能、细胞癌变的机理及药物研发等重要的生物学问题。托马斯·库恩说过，“在某个领域一定会有一个当时非常流行的理论存在，当新的数据与之有冲突时，这个理论不会马上倒台。它会作出一些调整，而科学家仍然会在很长的一段时间内坚信该理论，直至有不可动摇的证据推翻它”。由于表观遗传学的出现，经典遗传学、达尔文的进化论等理论模型可能均将处于这一“模式转换”时期[1，13]。