血清CA9 表达对厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗表皮生长因子受体敏感突变型非小细胞肺癌脑转移的预后价值

冷朝辉，杨小光，魏淑飞，陈文彬，欧阳良良

九江学院附属医院，江西 九江 332000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌80%的比例［1］。远处转移被视作NSCLC 预后不够理想的一个关键性因素，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）能够有效地延长患者的生存期和改善生活质量［2］。最近几年的临床学研究成果证实，血清人碳酸酐酶9（CA9）表达对于界定NSCLC 的发病情况、反应诊治状况和患者的预后情况均凸显出不小的价值。本实验分析厄洛替尼联合贝伐珠单抗诊治EGFR 敏感突变型NSCLC 脑转移30 例血清CA9 表达的临床意义。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般性资料

选取九江学院附属医院2019 年1 月至2019 年8 月收治的EGFR 突变型NSCLC 脑转移患者30 例，随机分成实验组和对照组各15 例，其中，实验组男8 例，女7 例，年龄（57.22±4.75）岁，脑转移灶数目：单发7 例，多发8 例；对照组男9 例，女6 例，年龄为（58.12±4.86）岁，脑转移灶数目：单发8 例，多发7 例。两组患者在性别、年龄、脑转移灶数目等一般性资料方面差异无统计学意义（P>0.05），实验研究具有可比性。本研究符合医学伦理原则要求。

1.2 入选标准

纳入标准：（1）通过病理学测试，脑部MRI或者CT 展开诊治；（2）经由基因测试后确定属于EGFR 基因突变；（3）年龄范围45～75 岁；（4）患者或近亲属知情并签署知情同意书。排除标准：（1）合并其他部位转移的患者；（2）临床学方面的信息并不完善。

1.3 方法

所有患者都实施全脑式放疗方法，肿瘤的放疗剂量为30 Gy/10 f，且同时口服盐酸厄洛替尼片（Roche Registration Limited，国药准字J20170030，规格：150 mg）展开治疗，0.15 g/次，1 次/d，放疗结束之后继续服用。其中，实验组在对照组的基础上联合贝伐珠单抗注射液（上海罗氏制药有限公司，国药准字S20200013，规格：100 mg/支）展开治疗，1 次/3 周，7.5 mg/kg，具体输注的速率数值根据患者的耐受性展开，第一次静脉所输注的时间平均保持在1.5 h。

1.4 评估标准和观测指标

在实验之后，通过两组患者体内血清CA9 的表达情况来分析患者预后的情况。EGFR 敏感突变型的诊断标准为《非小细胞肺癌血液 EGFR 基因突变检测中国专家共识》加以确定，即任何测试位点外显子出现突变后即能够确诊为EGFR 基因发生突变。NSCLC 脑转移诊断标准为《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017 年版）》，即基于MRI 对患者的头颅进行平扫之后发现典型性的脑转移瘤，且T1 出现中低以及T2 发生中高程度的异常信号情况，病灶四周出现水肿，对扫描进行强化处理之后会出现症状的增强现象。同时，患者预后情况依据《核医学名词》（第一版）中有关实体瘤治疗效果评估标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECISTI）对患者的治疗效果展开评估，且针对患者脑转移病灶展开治疗效果的评估，分为如下的几个档次［3］：（1）完全缓解（CR）；（2）部分缓解（PR）；（3）稳定（SD）；（4）进展（PD）。其中，客观有效率用RR（response rate）表示，其值为CR和PR 二者数据之和；疾病控制率用DCR（disease control rate）表示，其值为CR、PR 与SD 三者的数据之和。不良反应根据WHO 所确立等级区分标准，主要的区分度范围在0～Ⅳ度之间。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）的涵义界定如下：患者开始放疗和靶向诊治的第1 日起至病症进展的一段时间。至于总生存期（overall survival，OS）的涵义界定如下［4］：患者开始放疗和靶向诊治的第1日起讫病亡或是最后一次随访对应的时间。放疗时间为14 d、28 d，放疗完成之际以及放疗之后的1个月、3 个月和其后的每3 个月基于患者的病症展开复查，主要的指标是血清肿瘤标志物、血常规、肝肾功能、胸片或者胸部CT、脑CT 或者MR、腹部的B 超或者CT、扫描周身同位素骨或者PETCT，评估诊治的效果和不良反应，如果患者发生了新的病症或者是原有的病症加剧时应随时进行复查［5］。对患者加以随访，随访的时间为1 年，最后一次随访时间为2020 年12 月30 日。观测两组患者的中位无进展的生存期以及中位的总生存期。

1.5 统计学方法

通过SPSS 22.00 软件对实验的数据展开整理和研究。计量数据以表示，采用t检验；计数数据以例（%）表示，采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CA9 的表达

根据本次实验的结果可知，实验组患者体内血清CA9 蛋白的表达抑制效率是（75.02±5.12）%，对照组患者体内血清CA9 蛋白的表达抑制效率是（41.91±3.41）%，（t=11.031，P<0.05），差异有统计学意义。

2.2 临床有效率

实验组患者RR 与DCR 数值依次是73.33%与93.33%，对照组患者RR 与DCR 数值依次是20.00%与73.33%，实验组患者的RR 与DCR 超出对照组患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 不同组别临床有效率对比［例（%）］

2.3 生存状况

实验组患者中位无进展生存时间为14 个月，对照组中位无进展生存时间为10 个月；实验组患者的无进展生存率93.33%超出对照组患者66.67%，差异有统计学意义（χ2=7.121，P=0.011）。

3 讨论

肺癌在全球领域中属于一种发病率很高的恶性肿瘤，对人们的生命健康产生了不小的威胁［6］。临床的研究成果表明，EGFR-TKI 联合放射式诊治效果显著。当下医学界认为，EGFR-TKI 结合实时放疗诊治晚期NSCLC 能否明显地增强治疗的效果依旧存在着盲区［7］。CA9 是当下癌症领域的一个分析基因的焦点，此基因处在P13K/AKT/MTOR 通路对应的下游序列，且和VHL 基因对应的表达类产物pVHL 与HIF-α 之间存在着内在的关联性［8］。研究结果表明，CA9 的主要构成成分为基于酸性氨基酸所形成的跨膜糖蛋白，其最早发现于和肿瘤有关的Hela 细胞内。表达产物是碳酸酐酶-9（CAIX）［9-10］。CAIX 属于一类通过酸性的氨基酸所构成的跨膜糖蛋白，不少包括NSCLC 在内的癌症类型中均分布着VHL 基因所介导和表达功能的酶，能够被当作诊治性组织源性的一种标志物，通过HIF 转录复合体产生介导的作用，于癌症细胞内通过VHL 基因失去活性的方式而表达出上调的性能［11］。血清CA9 的表达被视作诊治NSCLC 等癌症类型的一种最具有效果的分子标志物。

根据IPASS 的相关研究结果表明，就EGFR 基因突变对应的肺腺癌晚期（Ⅲb/Ⅳ）而言，吉非替尼一线治疗的有效率大概是71%，中位PFS 约为9 个月，主要的不良症状包括腹泻、皮疹（产生的概率依次是47.1%、66.1%，且集中在Ⅰ～Ⅱ度范围），间质型肺炎的产生率大概在2.6%［12］。根据日本所展开的NEJGSG002 临床Ⅲ期的相关研究结果表明，EGFR 基因突变末期NSCLC 病人，其中，Ⅲb 期和Ⅳ期的比值是24%∶76%，非腺癌和腺癌患者的比值是7%∶92%，吉非替尼一线诊治的有效率大概是75%，中位PFS 是10.5 个月［13］。在本次试验中，实验组患者中位无进展生存时间为14 个月，对照组中位无进展生存时间为10 个月；实验组患者的无进展生存率为93.33%，观察组患者的无进展生存率为66.67%。和以上的文献资料报道的数据结果比较来看，此次实验中全部的病人都处于Ⅳ期，非腺癌患者的统计并未进行，但是从获得的治疗效果来看，和文献资料的报道情况相差不大。NSCLC在晚期时借助于吉非替尼展开诊治后，和Ⅳ期相比，Ⅲb 组的PFS 要更长些。有学者通过实验分析后，发现病理种类在诊治EGFR -TKI 时所起到的疗效、有效率和远期的生存率等指标都会产生明显的影响，且腺癌到达的效果又显著地比非腺癌治疗的效果更佳［14］。贝伐珠单抗属于单克隆的抗体，能够抑制患者体内血管中内皮生长因子发生效用，且一般应用在诊治各种转移类的癌症之中［15］。另外，贝伐珠单抗所涉及的药代动力学的相关参数均基于对血清全部贝伐珠单抗的含量指标展开评价的，换而言之，其测试手段无法区别游离状态的贝伐珠单抗与和VEGF 发生结合效应的贝伐珠单抗［16］。贝伐珠单抗药代动力学的相关数据源自10 余项在实体瘤病人中展开的研究。当剂量的范畴处于1～10 mg/kg 时，贝伐珠单抗的药代动力学外显出线性的特点。在本次实验中，实验组患者由于同时使用了厄洛替尼和贝伐珠单抗药物，其治疗效果显著优于仅仅服用厄洛替尼所到达的疗效［17］。

不少专家学者已在分析多类肿瘤的过程中研究了血清CA9 表达的状况，指出其和患者预后情况存在着内在的关联性，即转移性NSCLC 内CA9 表达水平显著地超出没有发生转移的NSCLC；在没有发生转移现象的肿瘤组中，CA9 出现高表达的生存率显著地比低表达组要低［18］。本次实验的结果和以往学术界的研究结论大体一致，即实验组体内血清CA9 蛋白的表达抑制效果更佳，RR、DCR 以及无进展生存率都更高（P<0.05）。

血清CA9 表达在厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR 敏感突变型NSCLC 脑转移中具有良好的疗效，凸显出较高的预后价值，值得临床推广使用。