锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合药物治疗类风湿关节炎患者的临床疗效

刘茂，周丽，刘洪琼(通信作者)

重庆市涪陵中心医院中医科 (重庆 408000)

类风湿关节炎是风湿免疫科常见疾病，是以关节滑膜病变、进行性骨质破坏为主的自身免疫性疾病，以关节僵硬、肿胀、疼痛为主要临床表现。类风湿关节炎的发病人群以女性居多，多集中于40～60岁。来氟米特是一种免疫调节剂，具有抗炎和免疫调节作用。甲氨蝶呤则是活动性类风湿关节炎患者的首选药物之一[1]。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液又称国产新型核素药物99Tc-MDP，具有抗炎、镇痛、免疫调节以及破骨修复的作用[2]。动物实验以及临床试验证明，以上3种药物对类风湿关节炎患者均有较好的治疗效果，同时可通过超声造影观察类风湿关节炎患者关节影像的改变状况。基于此，本研究选取90例类风湿关节炎患者，探讨锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合药物治疗类风湿关节炎患者的的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月至2020年12月重庆市涪陵中心医院收治的90例类风湿关节炎患者，均接受超声造影，并将其按照治疗方式的不同分为试验组和对照组，每组45例。对照组男30例，女15例；年龄30～65岁，平均(50.77±2.31)岁。试验组男26例，女19例；年龄32～64岁，平均(50.83±2.07)岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：年龄30～65岁；符合类风湿关节炎相关临床诊断标准；满足病情活动指标；静息状态下存在疼痛；压痛关节数≥5个；关节肿胀数≥3个；腕关节或膝关节肿痛；均已签署知情同意书。排除标准：妊娠期以及哺乳期；伴有严重脏器功能不全；长期使用糖皮质激素；合并结核、肿瘤、肝炎；过敏体质。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

对照组给予甲氨蝶呤(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格 2.5 mg/片，16片/瓶)联合来氟米特(美罗药业股份有限公司，国药准字H20080047，规格 10 mg/片，12片/盒)治疗：甲氨蝶呤7.5 mg/次，口服，1次/周；来氟米特10 mg/次，口服，1次/d；连续用药3个月。

试验组在对照组基础上加用锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液(成都云克药业有限责任公司，国药准字H20000218，分为A剂和B剂，规格 A剂每瓶5 ml,内含锝[99Tc]0.05 μg,B剂每瓶内含亚甲基二膦酸5 mg、氯化亚锡0.5 mg)治疗：将A剂5 ml注入B剂瓶中，充分振摇，使冻干物溶解，室温放置5 min后，加入250 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，1次/d；患者连续用药7 d为1个疗程，停药3周再开始下一个疗程，连续用药3个疗程。

1.2.2超声造影诊断

采用Aplio 500型彩色多普勒超声诊断仪(日本东芝)，探头频率8～12 MHz，选用骨骼肌肉低速血流条件；造影剂为意大利Bracco公司生产的声诺维(SonoVue)，每支内含59 mg六氟化硫气体(SF6)及25 mg白色冻干粉末，微泡平均直径为2.5 μm，pH为4.5～7.5，使用前注入0.9%氯化钠注射液5 ml，振荡混匀后抽出2.5 ml(浓度5 mg/ml，SF6有效成分为12 mg/人)，经肘静脉团注入人体内后开始检查；检查时,嘱受检者取仰卧位或坐位，充分暴露膝关节，膝关节屈曲90°～100°；以探头在膝关节上方及侧方进行纵向及横向多个切面探测，观察关节滑膜厚度(记录纵切面髌上囊面滑膜最厚值)、关节腔积液(记录纵切面髌上囊外侧最深处液体宽度)及滑膜血流变化情况，如果选择腕关节，则让患者手背平直进行相关测量。

1.3 观察指标

(1)机体免疫功能：观察两组治疗前和治疗3个月后的类风湿因子(rheumatoid factor，RF)情况。(2)疼痛程度和病情：采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评估并比较两组治疗前和治疗3个月后的疼痛程度，0分为无痛，1～3分为轻微疼痛，能忍受，4～6分为疼痛影响睡眠，尚能忍受，7～10分为有较强烈的疼痛，疼痛难忍，影响睡眠和食欲；采用类风湿关节炎患者疾病活动评分(disease activity score of 28 Joints ，DAS28)评估并比较两组治疗前和治疗3个月后类风湿关节炎疾病活动度，DAS28评分≤2.6为病情缓解，2.65.1为疾病高度活动。(3)超声造影结果：比较分析两组治疗前和治疗3个月后的超声造影结果，包括峰值强度(peak intensity，PI)、达峰时间(time trigger protocol，TTP)、曲线下面积(area under curve，AUC)以及平均渡越时间(mean transit time，MTT)。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组RF指标水平比较

治疗前，两组RF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，试验组RF水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组RF指标水平比较

2.2 两组VAS和DAS28评分比较

治疗前，两组VAS和DAS28评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，试验组VAS和DAS28评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组VAS和DAS28评分比较(分，

2.3 两组超声造影结果比较

治疗前，两组PI、TTP、AUC和MTT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，试验组PI和MTT水平均低于对照组，TTP水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗3个月后，两组AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组超声造影结果比较

3 讨论

类风湿关节炎的活动性在一定程度上影响着患者的转归和预后，而其活动性与滑膜血流灌注有密切的关系。相关研究证实，缓解期的骨质破坏以及缓解后的炎症复发均与缓解期的亚临床滑膜炎滑膜内血流有关[3]。

来氟米特是一种新型免疫调节剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明[4]，来氟米特具有抗炎作用，其体内活性主要是通过其活性代谢产物而产生作用，其代谢产物可抑制滑膜成纤维细胞的金属蛋白酶的产生，还可能抑制机体一氧化氮的合成，从而达到免疫调节作用。甲氨蝶呤是临床首选治疗类风湿性关节炎患者的常用药物，属于免疫抑制剂，通过抑制嘌呤合成起到抗炎作用，但一般起效比较慢，服药4～6周后起效，疗程至少6个月[5]。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液为一种核素制剂，其有效成分为稳态锝元素(99Tc)和亚甲基二膦酸盐(MDP)，因具有生物半衰期长、低毒、骨关节靶向性等药效特点，常被用于治疗类风湿关节炎患者。超声造影可以提高目标区域的对比度和空间分辨力，从而能够在微血管水平反映滑膜血流，而定量分析技术能够对滑膜血流进行更准确的评估。同时也有相关学者通过研究证实，超声造影可以评估类风湿关节炎患者的活动性，为后续预后的评估提供参考价值[6]。本研究结果显示，治疗3个月后，试验组RF水平低于对照组，VAS和DAS28评分均低于对照组，PI和MTT水平均低于对照组，TTP水平高于对照组，超声造影与VAS评分、DAS28评分对于评估类风湿关节炎患者临床用药疗效具有一致性。

综上所述，锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合来氟米特、甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者的效果良好，可有效改善机体免疫功能和病情，减轻疼痛程度。