金水相生法联合口服降糖药对2型糖尿病患者的临床疗效

曾梓瑜， 季黎明， 孟 琼， 张 毅*， 汪海东， 李 华， 李斯斯

(1.上海中医药大学附属上海市中医医院内分泌科，上海 200071；2.上海市市北医院内分泌科，上海 200435；3.上海市第三康复医院普内科，上海 200436；4.上海华东医院内分泌科，上海 200040；5.上海闸北区中心医院内分泌科，上海 200070)

在中国成年人中，2型糖尿病患病率约为10.9%，而糖尿病前期患病率为35.7%，其医疗负担日益增加[1]。大量临床、药理实验发现，胰岛B细胞功能进行性减退是2型糖尿病发生发展的决定性因素，而胰岛素抵抗则是其发病的基本病理基础。本研究探讨金水相生法联合口服降糖药对2型糖尿病患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用非盲随机对照研究方法，参考前期报道[2]，选取上海市中医医院、华东医院、上海市静安闸北中心医院内分泌科2017年9月1日至2020年9月30日门诊及病房2型糖尿病患者200例，其中上海市中医医院145例，华东医院27例，闸北中心医院28例，随机数字表法分为对照组和观察组，每组100例，观察期间对照组无脱落，观察组脱落4例(失访，均来自上海市中医医院)。其中，对照组男性53例，女性47例；年龄36～75岁，平均年龄(55.17±11.877)岁；病程5～15年，平均病程(7.83±0.44)年，而观察组男性42例，女性54例；年龄35～72岁，平均年龄(54.86±10.622)岁；病程3～14年， 平均病程(7.11±0.48)年，2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究经上海市中医医院伦理委员会批准(批号2018SHL-KY-03)。

1.2 纳入标准 符合1999年WHO制定的2型糖尿病(T2DM)诊断标准及《中药新药临床研究指导原则》[3]中有关“消渴.阴虚热盛”诊断内容，所选病例需符合(1)空腹血糖<13.8 mmol/L，体质量指数>23 kg/m2，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)>2.8[4]；(2)年龄35～75岁；(3)接受除二肽基肽酶4抑制剂(DDP-4抑制剂)以外的口服降血糖药物治疗超过3个月，口服降糖药物药物稳定剂量至少1个月，受试期间不使用胰岛素治疗及其他影响糖脂代谢的药物；(4)属于中医消渴病阴虚热盛型；(5)患者自愿参与研究，签署知情同意书。

胰岛素抵抗的判断通过对胰岛素敏感性进行评估，包括正糖钳夹技术、微小模型计算公式、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖/空腹胰岛素(FINS)比值、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、李光伟指数，其中HOMA-IR操作简便，在临床中应用比较广泛，公式为HOMA-IR=空腹血糖(FPG)水平×空腹胰岛素(FINS)水平/22.5，其正常值为当地人群上1/4位点。参考文献[4]报道的上海本地HOMA-IR>2.8，即可诊断为胰岛素抵抗。另外，由于HOMA-IR不符合正态分布，故取其对数以便进行数据分析。

1.3 排除标准 (1)研究人员评估后认为不适合纳入本研究；(2)合并严重心脏病、心肌梗死、不稳定型心绞痛、慢性心功能不全等；(3)合并严重糖尿病慢性并发症，有明确的肝、肾及其他内分泌疾病；(4)近期内合并急性传染病、糖尿病的急性并发症；(5)重度高血压，即收缩压>160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒张压>100 mmHg。

1.4 治疗手段 初筛符合条件的患者给予2周平台期观察，观察末期空腹血糖与初筛时的差值≤2 mmol/L者随机分入观察组或对照组，进入12周的治疗。2组均给予除二肽基肽酶4抑制剂(DDP-4抑制剂)以外的口服降血糖药物控制血糖，并进行合理饮食和运动的强化教育。对照组在此基础上参照《中国2型糖尿病防治指南》(2017版)口服磷酸西格列汀(0.1 mg，美国默沙东公司，批号j20140095)，每天1次；观察组在此基础上采用金水相生法, 组方药材桑叶15 g、黄精9 g、陈皮6 g，剂型为颗粒剂(四川新绿色药业科技发展有限公司，批号180301)，用100 mL温水调匀药材粉末，于早、晚饭后30 min温服，每次100 mL，每天2次。2组疗程均为12周。

1.5 指标检测 治疗前，2组均检测糖化血红蛋白(HbA1C)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、血清总胆固醇(TC)、血清三酰甘油(TG)、空腹胰岛素(FINS)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素-6(IL-6)，计算胰岛素抵抗指数(HOM-IR)。治疗12周后，再检测或计算上述指标。

1.6 疗效评价

1.6.1 临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》，(1)显效，HbA1C较治疗前下降>30%或降至6.2%以下(包括6.2%)；(2)有效，HbA1C较治疗前下降>10%但≤30%；(3)无效，HbA1C较治疗前下降≤10%。总有效率=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

1.6.2 中医证候疗效

(1)临床痊愈，中医临床症状、体征消失或基本消失，证候评分减少≥90%；(2)显效，中医临床症状、体征明显改善，证候评分减少≥70%但<90%；(3)有效，中医临床症状、体征均有好转，证候评分减少≥30%但<70%；(4)无效，中医临床症状、体征均无明显改善，甚至加重，证候评分减少不足30%，计算公式(尼莫地平法)为[(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分]×100%。总有效率=[(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

参照《中药新药临床研究指导原则》选取阴虚热盛相关指标，主证咽干口燥，心烦畏热；次证口渴喜冷饮，多食易饥，小便赤，大便秘结；舌脉舌红苔黄，脉细滑数，或细弦数共5项指标，具体评分标准见表1。

表1 中医证候评分标准

1.7 安全性评价 2组均于治疗前后检查心电图、尿常规、肝肾功能指标。

2 结果

2.1 中医证候评分 治疗后，2组咽干口燥、心烦畏热、口渴喜冷饮、多食易饥评分及总评分降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)；观察组便秘评分降低(P<0.05)，但对照组无明显变化(P>0.05)，见表2。

表2 2组中医证候评分比较(分，

2.2 血糖指标 治疗后，2组HbA1C、FPG、2 hPG水平降低(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 2组血糖指标比较

另外，治疗前后2组HOM-IR虽有下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)，故以HbA1C=7%为界限进行分层后再作分析，结果见表4。由此可知，HbA1C<7%时2组lg HOM-IR均有所降低，以观察组更明显(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；HbA1C≥7%时2组lg HOM-IR均有所降低，但差异均无统计学意义(P>0.05)，组间比较亦然(P>0.05)。

表4 2组lg HOM-IR比较

2.3 FINS、TNF-α、IL-6水平 治疗后，2组FINS、IL-6水平均有所降低，但差异均无统计学意义(P>0.05)，组间比较亦然(P>0.05)；观察组TNF-α水平降低(P<0.05)，也低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 2组FINS、TNF-α、IL-6水平比较[中位数(最小值-最大值)]

2.4 体质量及TC、TG水平 治疗后，2组体质量有所降低，TC、TG水平有所升高，但差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6～7。

表6 2组体质量比较

表7 2组TC、TG水平比较

2.5 临床疗效 观察组、对照组临床总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表8。观察组中医证候总有效率高于对照组(P<0.05)，见表9。

表8 2组临床疗效比较[例(%)]

表9 2组中医证候疗效比较[例(%)]

2.6 安全性评价 治疗前后，2组心电图、尿常规、肝肾功能指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，并且在整个治疗过程中均未发生低血糖。

3 讨论

2型糖尿病发病与胰岛素抵抗有关[5-8]，林真寿教授根据多年的临床经验总结出“金水相生”的治疗方法，收获了良好的临床效果。五行之中肺属金，肝属木，金克木，可通过润肺的方法制约肝木之火；肾属水，肝属木，滋水涵木，以制肝火，金水相生法取桑叶、黄精、陈皮，其中桑叶性寒，味苦、甘，苦寒清泄肺热，甘寒凉润肺燥，且兼入肝经，有平抑肝阳之效，并且三者对改善糖脂代谢有一定作用[9-11]。结果显示，应用金水相生法的观察组改善临床症状较对照组更明显，中医证候评分、临床证候整体上更优。

本研究发现，治疗后观察组HbA1C、2 hPG均有所下降，表明金水相生法效果不逊于西格列汀，但HOM-IR无明显变化，与前期预期设想不一致。现有文献报道，早期糖尿病患者以胰岛素抵抗为主[12-13]，当HbA1C<7%时餐后血糖对其贡献约占70%[14-15]，即可能更倾向于胰岛素抵抗，故对治疗前HbA1C以7%为基准进行分组再作分析，发现观察组HbA1C<7%的lg HOM-IR在治疗前后有显著差异，与前期文献报道一致， 表明金水相生法对于HbA1C<7%的糖尿病患者胰岛素抵抗具有治疗效果。然后，对TNF-α、IL-6、FINS水平进行了检测，发现金水相生法能降低相关炎症因子水平，改善胰岛素抵抗，可为进一步揭示其作用机制奠定基础。