血塞通对急性胰腺炎瘀毒互结证患者的炎症、微循环以及肠屏障功能的影响❋

宋 杰， 银艳桃， 王建超， 廖健思， 徐粤娟， 邓 鑫， 雷力民

(广西中医药大学附属瑞康医院, 南宁 530000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是由多种病因引起胰酶激活，胰腺自身消化，胰腺组织出现炎症、水肿、出血甚至坏死等特征，病情较重者或出现全身炎症反应综合征，并可伴有脏器功能障碍的疾病[1]。随着社会的进步，人们的饮食结构以及生活方式不断变化，AP的发病率也随之增长。部分AP患者因确诊或医治手段延迟等因素，早期即出现全身炎症反应综合征，导致胰腺坏死甚至多器官功能障碍[2]。尽管AP患者的病程呈现出自限性，但仍有20%～30%的患者病情较凶险，总体病死率亦达5%～10%[3]。目前，西医治疗主要采取禁食禁饮、胃肠减压、解痉止痛、液体复苏、抑制胰酶以及病因治疗等方式。近年来，中医药广泛应用于临床诊疗工作之中，与西医治疗互助互补，明显提高了临床疗效。血塞通主要成分为三七总皂苷，是从三七中提取的主要活性物质，具有活血、祛瘀、消肿、止痛的作用。本研究对80例AP瘀毒互结证患者在常规西医治疗基础上加用血塞通治疗，探讨对患者炎症、微循环以及肠黏膜屏障功能的影响。本研究经广西中医药大学附属瑞康医院伦理委员会批准，伦理批准号KY2016-022。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2019年6月在广西中医药大学附属瑞康医院脾胃科收治的80例AP患者纳入研究，根据随机数字表法分为对照组和观察组各40例；对照组男性27例，女性13例，年龄(41.38±4.76)岁，对照组MAP患者28例，MSAP患者12例；观察组男性25例，女性15例，年龄(42.73±5.31)岁，观察组MAP患者31例，MSAP患者9例，2组一般资料比较差异无统计学意义。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：AP诊断符合《急性胰腺炎诊治指南(2014)》[4]，临床符合以下 3 项特征中的2项：1)与AP 相符合的常见临床症状，如突发的上腹部持续性剧烈疼痛，常向背部放射且伴有腹胀及恶心呕吐等；2)血清淀粉酶和 (或) 脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；3)腹部CT检查符合AP影像学改变。

中医诊断标准：符合《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》[4]中瘀毒互结证表现。主症：腹部刺痛拒按，痛处不移，大便燥结不通；次症：躁扰不宁，皮肤青紫有瘀斑，发热；舌脉：舌质红或有瘀斑；脉弦数或涩；主症2项加次症2项结合舌脉象即可诊断。广西中医药大学附属瑞康医院脾胃科2名中医主任医师、2名中医主治医师参与入组患者中医辨证诊断。

1.3 纳入标准

符合上述西医诊断和中医诊断标准；首次发病且发病时间不超过2 d；年龄在25～69周岁；患者及其家属签署知情同意书。

1.4 排除标准

兼有其他疾病的患者，包括呼吸系统、循环系统、泌尿系统以及消化系统等可能影响研究结果的疾病；药物过敏者；资料不全或研究期间病情突然出现恶化甚至死亡的患者。

1.5 治疗方法

对照组给予常规治疗，包括禁食禁饮、胃肠减压、解痉止痛、液体复苏、抑制胰酶以及抗感染等治疗。观察组在对照组基础上给予注射用血塞通(广西梧州制药，250 mg/支)500 mg+5%葡萄糖注射液250 ml静滴，每日1次，连续治疗7 d。

1.6 临床疗效标准

参照《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》[4]中证候疗效评价标准。临床痊愈：症状消失或基本消失，症状积分减少大于或等于95%；显效：症状明显改善，症状积分减少大于或等于70%但小于95%；有效：症状有好转，症状积分减少大于或等于30%但小于70%；无效：症状无明显好转甚至加重，症状积分减少小于30%。所有症状都分为无、轻、中、重四级，主症分别记0、2、4、6分，次症分别记0、1、2、3分。

1.7 观察指标

1.7.1 血常规检测 所有血液指标的标本采集均在患者入院时及治疗3 d、7d清晨空腹进行，每项血液指标均采血3 ml。采用全自动血液分析仪(日本希森美康，XE2100)分析白细胞(white blood cells，WBC)、中性粒细胞(absolute neutrophil count，ANC)、血小板(platelet，PLT)、红细胞分布宽度(erythrocyte distribution width，RDW)、平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)、血小板分布宽度(width of platelet distribution，PDW)。

1.7.2 炎症因子检测 将血液置于3000 r/min-1离心10 min，取上清液过滤后置于-80 ℃冰箱保存。酶联免疫吸附法(ELISA)检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、C反应蛋白(c-reactive protein，CRP)，试剂盒均由上海碧云天生物公司提供，批号为P6335、PI328、AF7245、PC188。

1.7.3 血液流变学检测 抗凝管采集患者静脉血，全自动血液流变仪(重庆天海医疗设备有限公司，MVIS-2040A)测定全血低切和高切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数。

1.7.4 凝血功能检测 抗凝管采集患者静脉血，全自动凝血仪凝(日本希森美康，CS-1300)检测凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.7.5 肠黏膜屏障功能指标检测 酶学分光光度法检测D-乳酸，鲎试剂动态浊法检测内毒素，试剂由湛江安度斯生物公司提供，批号TS001、TS012；ELISA法检测二胺氧化酶，试剂盒由上海碧云天生物公司提供，批号S0168。

1.7.6 血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶检测 血清采集方式同“1.4.2”，尿液收集入院时以及治疗3 d、7d留取中段新鲜尿液5 ml，全自动生化分析仪(西门子，Dimension RXL Max)检测血淀粉酶(amylase，AMS)、尿淀粉酶(urine amylase，UAMY)，干式化学分析仪(美国强生，Vitros350)检测血脂肪酶(lipase，LPS)。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

表1示，经治疗7 d对照组总有效率75.00%，观察组总有效率92.50%，观察组较对照组疗效显著(P<0.05)。

表1 2组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 2组患者单项症状积分比较

表2示，与治疗前比较，治疗后2组患者腹痛、大便燥结、躁扰不宁、肤有瘀斑及发热症状积分均显著降低(P<0.05)；与对照组比较，治疗后观察组患者中医各项症状积分均显著降低(P<0.05)。

表2 中医症状积分比较(分，

2.3 2组患者血常规指标比较

表3示，与治疗前比较，治疗3 d观察组WBC、ANC、RDW、MPV、PDW水平显著降低(P<0.05)，对照组WBC、ANC水平显著降低(P<0.05)；治疗7 d 2组WBC、ANC、RDW、MPV、PDW水平均显著降低(P<0.05)；与对照组同期比较，观察组在治疗3 d时WBC、ANC水平降低更显著(P<0.05)；在治疗7 d时观察组WBC、ANC、RDW、MPV、PDW水平降低更显著(P<0.05)。

表3 2组患者血常规指标比较

2.4 2组患者血清炎症因子比较

表4示，与治疗前比较，2组在3 d、7 d时炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8、CRP水平显著降低(P<0.05)；与对照组同期比较，观察组在治疗3 d、7 d时TNF-α、IL-6、IL-8、CRP水平降低更显著(P<0.05)。

表4 2组患者血清炎症因子比较

2.5 2组患者血液流变学比较

表5示，与治疗前比较，观察组在3 d、7 d时血液流变学的全血低切和高切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数水平显著降低(P<0.05)；对照组在7 d时，全血低切和高切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数水平显著降低(P<0.05)；与对照组同期比较，观察组在治疗7 d时全血低切和高切黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数水平降低更显著(P<0.05)。

表5 2组患者血液流变学比较

2.6 2组患者凝血指标比较

表6示，与治疗前比较，2组在3 d时PLT水平显著降低(P<0.05)； 2组在7 d时PLT、PT、APTT显著降低(P<0.05)；与对照组同期比较，观察组在3 d时PLT和7 d时PLT、PT、APTT降低更显著(P<0.05)。

表6 2组患者凝血指标比较

2.7 2组患者淀粉酶、脂肪酶比较

表7示，与治疗前比较，2组在3 d、7 d时血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶水平显著降低(P<0.05)；与对照组同期比较，观察组在治疗3 d、 7 d时血淀粉酶、血脂肪酶、尿淀粉酶水平降低更显著(P<0.05)。

表7 2组患者淀粉酶、脂肪酶比较

2.8 2组患者肠黏膜屏障指标比较

表8示，与治疗前比较，2组在3 d、7 d时肠黏膜屏障指标D-乳酸、内毒素、二胺氧化酶水平显著降低(P<0.05)；与对照组同期比较，观察组在治疗3 d、7 d时D-乳酸、内毒素、二胺氧化酶水平降低更显著(P<0.05)。

表8 2组患者肠黏膜屏障指标比较

3 讨论

目前，AP的发病机制尚未完全清楚，但广大学者公认的胰酶消化理论、炎症级联学说、氧化应激学说、肠道细菌移位理论以及胰腺的微循环障碍是AP的重要病理、生理机制[5，6]。因此，抑制胰酶分泌、清除炎症介质、改善胰腺微循环、保护肠黏膜屏障以及防止多器官功能衰竭等措施是AP治疗的关键。

近年来国内外研究发现，红细胞分布宽度(RDW)升高与急慢性炎症程度相关，可以预判急性炎症和部分肿瘤的严重程度以及预后[7]。平均血小板体积(MPV)反映巨核细胞增殖、代谢以及血小板(PLT)生成状况，是血小板功能及其活化的体现。在机体炎症因子大量释放时，巨核细胞增殖，MPV、血小板分布宽度(PDW)明显升高[8]。本研究中，观察组在治疗7 d后，血常规中WBC、ANC、RDW、MPV、PDW炎症指标以及炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8、CRP与对照组比较均显著下降，说明血塞通可以减轻AP瘀毒互结证患者炎症反应。胰腺微循环障碍主因胰腺微血管痉挛收缩，正常组织发生缺氧缺血而坏死[9]；另外，胰腺组织血管受损后周边支配区域的免疫细胞分泌大量炎性因子和氧自由基，血液黏稠度增加、血浆外渗，从而胰腺微循环障碍[10]。纠正胰腺微循环障碍有助于缓解症状，降低并发症的发生以及提高生存率[11]。本研究中，观察组在治疗7 d后，凝血指标以及血液流变学指标较对照组显著改善，说明血塞通降低AP瘀毒互结证患者血黏度，预防高凝状态，改善胰腺的微循环障碍。AP状态下大量胰腺腺泡被破坏，胰管阻塞，消化酶进入十二指肠受阻，因此淀粉酶、脂肪酶等消化酶在血液中急剧升高。刘志恒[12]等研究发现，血塞通能减轻SAP大鼠的胰腺腺泡的病理损伤，保护胰腺组织。本研究中，观察组血淀粉酶、血脂肪酶及尿淀粉酶较对照组显著降低，这可能与血塞通减轻AP瘀毒互结证患者胰腺组织病理学损伤有关。本次研究发现，血塞通还有促进AP瘀毒互结证患者肠黏膜屏障功能的检测指标内毒素、D-乳酸以及二胺氧化酶恢复的作用。

中医学尚无胰腺之名，对AP的认识历代中医学说持不同的理解。《灵枢·厥病》载：“厥心痛, 腹胀胸满，心尤痛甚，胃心痛也。”《三因极一病证方论》载：“脾心痛者，如针锥刺其心腹，蕴蕴然气满。”由此可见“脾心痛”疼痛较之“胃心痛”更甚。这与AP表现的上腹持续性剧烈疼痛更为吻合。历代中医家认为，AP的病因病机不外乎是外邪侵袭、情志失畅、饮食不节、创伤或虫积等原因使湿热积滞中焦, 最后导致毒壅血瘀发病。如谢晶日[7]认为，AP的病理主于“瘀”，主因“湿热”“食积”“气滞”等导致“瘀”聚中焦而发病，治疗大法以活血化瘀最为重要。陆军贤[13]认为，AP的病机体现在“热”“瘀”“虚”以及“厥”4个方面，其中“腑气不畅，毒瘀内蕴”是AP发病的基本病机，“毒”是病机演变的必然，“毒”“瘀”互结是发病之根本。这与现代医学所研究的炎症反应、氧化应激以及微循环障碍等学说相吻合。因此，活血解毒通瘀法是AP的治疗大法。

三七是五加科植物三七的干燥根及根茎，具有活血止血、祛瘀毒以及消肿痛的作用，临床适用于瘀毒阻滞证患者。三七总皂苷是以人参皂苷Rg1、Rb1、Rd、Re及三七皂苷R1含量最高，其药理作用涉及抗炎、改善微循环、改善能量代谢、促血管生成等，在心血管疾病、肾病、视网膜病等方面疗效专长[14-16]。随着研究的深入，三七总皂苷治疗AP发挥抗炎作用，是通过调控前炎症因子核转录因子-κB信号通路的表达，抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a等炎症因子释放，达到减轻炎症级联瀑布反应的目的 ，并且还对抗炎性浸润导致的毛细血管通透性增强，达到减轻毛细血管炎性渗出的作用[17，18]；三七总皂苷改善AP微循环障碍方面，是通过抑制血栓素B2过度表达，调节血栓素A2与前列环素的平衡，改善微循环水平上血管形态及功能并抑制血小板聚集，降低血液黏度和血管紧张素Ⅱ浓度，促进凝血功能的恢复，从而达到改善胰腺微循环功能的目的[19]；此外，三七总皂苷通过抑制钙调素及其依赖性蛋白激酶Ⅱ-γ在胰腺内的表达，预防胰腺细胞内高钙环境的发生，保护胰腺组织[20]。

近年来，亦有不少临床研究报道，血塞通可以明显改善AP患者临床症状，促进康复。梁艺钟等[21]一项多中心随机对照单盲临床研究发现，血塞通能明显减轻AP患者的炎症因子风暴，抗氧化应激，提高患者综合生活质量。范月娟等[22]临床研究发现，血塞通能明显改善机体微循环，清除氧自由基，稳定胰腺细胞膜，消除胰腺炎症，提高老年AP患者的临床疗效。此外郭献阳等[23]报道，血塞通在减轻重症AP患者炎症因子风暴的同时，还具有预防急性肾损伤的作用。

综上所述，血塞通应用于急性胰腺炎瘀毒互结证患者疗效颇佳，能明显改善临床症状，其机制可能与减轻炎症反应、改善胰腺微循环障碍、抑制胰酶分泌、促进肠黏膜屏障功能恢复有关。本研究病例来源单一，样本量不大，有待于进一步深入研究。