高压氧治疗糖尿病足溃疡的应用进展

高凌云，邓旭辉，吴锦涛，刘兆辉，辛国华

(南昌大学第一附属医院烧伤科，南昌 330006)

随着老龄化的进展，糖尿病足溃疡(DFU)的发生率逐年升高。糖尿病足患者通常合并神经系统及末梢血管的病变而导致下肢和(或)深部组织的感染、坏死和缺损。溃疡严重并伴有神经感觉异常的患者甚至需要截肢[1]。目前DFU的治疗方法很多，但常显效慢、耗时长、易复发，而且治疗费用昂贵。缺氧是影响伤口愈合和组织再生的关键因素，高压氧治疗可通过在大于一个大气压的情况下转运100%纯氧来提高组织内的氧分压，从而促进创面的愈合。本文通过总结高压氧治疗DFU的机制、方法以及疗效等，为高压氧在临床的应用提供更好的指导。

1 高压氧治疗DFU的机制

1.1 抗菌效应

大多数DFU感染为非单一性感染，混合菌株感染比例逐年上升，且存在真菌感染的可能[2]。混合菌株感染使细菌间的作用增强，破坏力和毒性变大，同时对抗抗生素的抵抗增强。缺血缺氧严重及溃疡创面较深时，创面呈恶臭味，提示厌氧菌感染的可能性大。因此高压氧疗法在一定程度上能抑制多种致病菌的生长，尤其厌氧菌，可抑制外毒素的产生，从而抑制糖尿病足的炎症反应。其具体机制包括：1)在高压氧的条件下，因厌氧菌缺乏细胞色素和细胞色素氧化酶，导致其不能进行有氧代谢，生长受到抑制，甚至死亡，使创面菌落数减少，感染的可能性降低。同时产生的游离氧自由基亦可以通过破坏厌氧菌的DNA链，阻断其复制过程，发挥抗菌的效应。2)高压氧治疗(HBOT)通过增加细胞内的氧气含量，导致活性氧化合物或氮化合物(ROS或RNS)升高，抑制单核巨噬细胞，减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平，从而抑制炎症，加速伤口的愈合[3]。3)HBOT通过提高中性粒细胞特异性酶的活性来增强灭菌的杀伤力，同时减少超敏C反应蛋白(hs-CRP)数量，降低机体的炎症反应[4]。

1.2 修复血管内皮细胞

血管修复在DFU伤口愈合中起关键作用，HBOT可修复血管内皮细胞，促进创面的血运重建[5]。HBOT修复血管内皮细胞的可能机制为：1)HBOT可刺激新生血管的极化，促进促血管生成的因子如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和FGF-2等的释放。在血管生成过程中，修复内皮细胞最有效的生长因子是VEGF，而高压氧治疗后血清VEGF明显升高[6]，且VEGF可促进内皮细胞的增殖，修复血管内皮细胞[3]。2)Pearson相关性分析表明血浆核因子E2相关因子2(Nrf2)与VEGF和血小板源性生长因子(PDGF)呈正相关，Nrf2水平的升高可瞬时调节伤口组织中血管生成基因的表达，加速慢性伤口的愈合[7]。3)HBOT也刺激人皮肤成纤维细胞转化生长因子β1(TGF-β1)的分泌，促进血管外膜成纤维细胞(AF)的增殖，并在病理条件下参与AF相关的血管重塑，增强胶原蛋白和成纤维细胞的合成，促进新血管的形成[8]。4)促干细胞释放作用：HBOT可增加亚硝酸盐的表达和骨髓内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)的活性，进而刺激血管的生成，eNOS催化下可促进高生物活性气体分子一氧化氮(NO)的产生，NO增强了内皮祖细胞(EPC)的动员能力，从而促进溃疡的愈合[9]。

1.3 改善微循环

糖尿病足患者大多有不同程度的高粘血症、红细胞聚集症等。有学者[10]报道，HBOT可降低糖尿病患者的血流变学全血低切粘度，血液粘度下降，降低红细胞的聚集，增加细动脉开放数，加快血液流速，改善微循环。HBOT可降低红细胞的有效滤过作用，降低红细胞的比容，减少红细胞的产生，利于减低全血黏度，同时减少血小板聚集，防止微血栓形成[11]。HBOT期间，氧的扩散距离增加，促进其氧气从功能性的毛细血管扩散到缺血组织，并促进病变组织氧含量增加，可改善闭塞血管远端组织末端的缺氧状态，加快改善患者微循环。

1.4 降低血糖

糖尿病患者的胰岛素抵抗可导致不同程度的脂质代谢紊乱、血脂增加、血液粘度升高，进而使动脉粥样硬化加重，导致糖尿病患者血管并发症[12]。高压氧干预具有抑制机体胰岛素抵抗的功能，起着一定的降糖作用；脂质抗氧化改善糖尿病足的血管动脉粥样硬化；并增强人体对胰岛素的敏感性，纠正糖代谢的异常[13-14]。宋莉敏等[15]研究HBOT对2型糖尿病小鼠的降糖作用发现：HBOT可能通过增加摄食量以及下丘脑神经元数量，同时改善胰岛素的敏感性，降低血糖。AL WAILI等[16]研究认为，HBOT可刺激糖尿病患者残留的胰岛素分泌，并增加大脑中葡萄糖的利用率，降低患者血糖。

1.5 修复受损的神经

糖尿病的发生和发展中存在氧化应激反应，这也是引起糖尿病周围神经病变发生的关键因素之一。HBOT有利于糖尿病周围神经病变患者的病情减轻、神经损伤减弱。通过改善神经的新陈代谢，提高血氧分压，保证了神经细胞的正常氧供，加快了损失神经的修复和神经组织的正常能量代谢[17]。在联合药物使用方面，HBOT联合硫辛酸，功效上可累加，通过调控多种相关因子及基因，减少神经纤维脱髓鞘改变及轴突变性的发生，吞噬已破坏的轴突及髓鞘的残片，加速神经轴突的修复速度，改善糖尿病周围神经病变患者症状[18]。

1.6 重塑细胞外基质

细胞外基质成分不仅起支架和连接的作用,而且对调节参与创面愈合的各种生长因子都发挥了重要的作用。HBOT可调节糖尿病足患者体内基质金属蛋白酶(MMPs)与基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)两者的动态水平，促进血清TIMP的高表达及MMPs低表达能够加速患者的创面愈合[19]。MMPs降解细胞外基质，在创面修复以及瘢痕形成中起抑制作用[20]。TIMP能特异性地抑制 MMPs的活化，从而调节机体内细胞外基质的合成与降解的动态平衡。

2 高压氧治疗DFU的方法与疗效

HBOT是患者进入特制的高压氧舱内进行治疗的方式。根据加压的介质不同，可分为纯氧加压舱和空气加压舱。按舱内可容纳数量的多少，分为单人舱和多人舱(通常2至14例患者)。单人纯氧舱是用纯氧直接加压，躺着治疗，安全要求更严格，易出现易燃易爆，目前国内医院已经大多放弃使用；而多人舱则用压缩空气加压，患者可通过紧贴的面罩，头罩或气管插管吸氧。由于考虑院内感染等因素，且没有证据表明创面暴露在舱内有益，故治疗时创面外敷料不需要拆开。以多人舱为例：患者进入氧舱，舱门关闭后，舱内开始升压，对于DFU，通常可达到治疗所需要的压力为0.2～0.25 MPa(2.0～2.5ATA)，每次吸氧的时间不宜过长，一般控制60 min，中间停顿5 min吸氧，避免氧中毒。吸氧结束后缓慢减压，大约需要40 min使舱内压力下降至常压，防止减压病。治疗时间通常约为1.5～2 h，每天可进行1～2次，10次为一疗程，疗程结束后休息3～5 d继续下一个疗程，一般进行2～4疗程[21-22]。在高压氧期间，应预防其不良反应，常见的不良反应有氧中毒，中耳气压伤，减压病等[23]，特别是耳部不适，但尚无长期不良反应的报道。

高压氧能显著改善DFU症状，减少糖尿病足感染及恶化，对提高患者生活质量有积极的意义。有研究[14]显示，HBOT能促进创面愈合，减小截肢的风险，减少和延缓糖尿病并发症的发生，对心脑血管、神经、肾脏等并发症均有很好的治疗作用。ELRAIYAH等[24]运用Meta分析发现，HBOT可作为辅助疗法来促进DFU的愈合并可预防截肢。李冬梅[25]研究证实，HBOT使DFU的有效率和治愈率均较对照组明显提高。但有研究[26-28]显示，糖尿病的Wagner标准分级不同，高压氧的疗效亦不同。Wagner 2级或更低DFU的患者，尚无足够的证据证明使用HBOT作为辅助治疗是合理的[26-27]。对接受足部手术清创的Wagner 3级或更高级别的DFU，HBOT有利于预防截肢和促进创面的完全愈合[28]。此外，HBOT与DFU的愈合之间的相关性仍存在争议和分歧[29-33]。例如，临床样本数量较小、研究时程较短等不能很好反映二者之间的关系[29]。尽管随机对照试验表明，标准治疗失败后HBOT可加速DFU的愈合，但最新的试验显示阴性[30]。FEDORKO等[31]的回顾性分析研究显示HBOT对非缺血性糖尿病足溃疡的愈合有改善作用，但不影响患者截肢率。安大略省健康质量中心[32]亦未明确HBOT治疗糖尿病足溃疡的有效性。但最新的《糖尿病足合并难愈性创面外科治疗全国专家共识》中提出高压氧对难愈性糖尿病足的治疗有明确的促进意义[33]。

3 高压氧治疗DFU的现状与前景

近几年来，高压氧的临床应用越来越广泛，逐渐形成一门独立的临床医学学科。高压氧作为纠正缺氧的物理治疗方法，临床上单独使用的情况仍是少见的，多为辅助治疗，例如：药物联合高压氧，负压封闭引流联合高压氧治疗等。通过协同的效应，加速创面的愈合[34]。另外，海底高压医学会的指南[31]中表明，HBOT可极大地提高具有厚薄的皮片或皮瓣愈合率。而且高压氧辅助治疗可明显减少患者的住院时间、总费用，具有较高的效益优势。

但是，HBOT仍属于一门尚年轻的学科，仍有诸多的不足之处。目前HBOT的随机双盲实验有一定缺陷，其原因主要有：1)缺少随机对照试验的设计。2)盲法操作使用率低。3)样本数量偏小。4)临床患者的依从性、各种治疗反应、失访率均欠完整。5)一些观察指标的客观性、重复性仍不足。故未来研究中需大型的、经严格设计和执行的随机对照试验来阐明DFU治疗中高压氧的使用。同时，患者对高压氧防治糖尿病足的健康认知率较低，依从性差，在医院使用的范围小，故需要加强糖尿病科普健康的教育。此外，高压氧舱医院感染的管理亦需加强，以减少和降低院内感染的发生。总之，笔者认为虽然HBOT在DFU治疗中的作用仍存争议，但作为一种创面辅助治疗手段，HBOT未来应该能在医学领域内发挥越来越大的作用。