国产硼替佐米（昕泰®）治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及安全性

杨光忠 耿传营 吴垠 刘爱军 冷芸 李燕郴 高文 陈文明

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是常见的恶性浆细胞肿瘤。骨髓瘤细胞可在骨髓内恶性增殖，激活破骨细胞，从而引起骨骼破坏；也能产生单克隆免疫球蛋白，使正常的多株免疫球蛋白合成受抑制；MM患者常出现贫血、肾衰竭和骨髓瘤髓外浸润所致的各种损害［1-3］。目前以蛋白酶体抑制剂硼替佐米等新药为基础的诱导方案提高了MM患者的缓解率，也是一线诱导的治疗选择［4-6］。然而，进口的硼替佐米价格居高不下，限制了其临床应用。国产硼替佐米（昕泰®）已获批上市，较进口硼替佐米具有明显的价格优势。因此，如果两种药物临床疗效相当且安全性相似，临床上选择国产硼替佐米为基础的联合治疗方案，既可降低患者的家庭经济负担，也可大幅度降低医保支出，具有较大的社会意义和经济意义。国产硼替佐米（昕泰®）在国内已经获批上市超过3年，但尚未见大样本临床数据报道。本研究拟通过分析本院应用以国产硼替佐米（昕泰®）为基础方案进行治疗的MM患者的临床数据，以探索该药物的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2018年1月1日至2019年9月5日于首都医科大学附属北京朝阳医院新诊断的MM（new diagnosed multiple myeloma，NDMM）及复发/难治MM（relapsed/refractory MM，RRMM）患者为研究对象。MM诊断及分期根据2014国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，收集患者年龄、性别、M蛋白类型、疾病分期、临床疗效、不良反应等临床数据。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会审批（2021-科-409）。

1.2 治疗方法

所有患者均采用含国产硼替佐米（昕泰®）的诱导治疗方案，具体治疗方案如下：BD方案（硼替佐米1.3 mg/m2，d1、4、8、11，皮下注射；地塞米松15～20 mg，d1～5、8～12，静脉注射）15例；BTD方案（硼替佐米用法同上；沙利度胺100 mg/d每晚睡前服用；地塞米松用法同上）22例；BCD方案（硼替佐米用法同上；环磷酰胺300 mg/m2，d1、4、8、11，静脉注射；地塞米松用法同上）27例；BDD方案（硼替佐米用法同上；多柔比星脂质体30 mg/m2，d1，静脉注射；地塞米松用法同上）19例；BRD方案（硼替佐米用法同上；来那度胺25 mg，d1～14，每日早餐后服用；地塞米松用法同上）16例；BRCD方案（硼替佐米用法同上；来那度胺25 mg，d1～14，每日早餐后服用；环磷酰胺 300 mg/m2，d1、4、8、11，静脉注射；地塞米松用法同上）18例。以上方案均以21 d为1个周期。治疗过程中，除了针对原发病治疗，还加强对症支持治疗，包括骨髓瘤相关骨病、贫血、肾病以及必要时的抗感染和造血生长因子应用等。

1.3 观察指标及评价标准

每治疗2个周期后进行疗效评估；若患者无法耐受治疗，停止治疗1周内评估疗效。根据2014 IMWG标准评估疗效，主要指标包括严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），总有效率（ORR）=［（sCR+CR+VGPR+PR）/总例数］×100%。安全性评价主要包括血液学毒性和非血液学毒性，不良事件根据美国国立癌症研究院不良事件通用命名标准（CTCAE）5.0版进行分级。

1.4 统计学方法

采用SPSS Statistics 22.0软件进行数据分析，计量数据用中位数及范围描述，治疗反应率及不良反应发生率用百分数计算。

2 结果

2.1 基线资料

本研究共收集了117例患者，其中男性62例，女性55例；中位年龄62岁（范围：38～82岁）。NDMM患者80例，RRMM患者37例。IgG型占41.0%（48/117），IgA型和轻链型占比均为26.5%（31/117），IgD型和非分泌型占比较少，分别为5.1%（6/117）和0.9%（1/117）；Durie-Salmen分期（DS分期）Ⅰ/Ⅱ期占13.7%（16/117），DSⅢ期占86.3%（101/117）；国际分期系统（interna-tional staging system，ISS）Ⅰ/Ⅱ期占42.7%（50/117），Ⅲ期占57.3%（67/117）；新修订的国际分期系统（revised international staging system，R-ISS）Ⅰ/Ⅱ期占69.2%（81/117），Ⅲ期占30.8%（36/117），见表1。

表1 117例多发性骨髓瘤患者的基线特征［n（%）］Tab.1 Baseline characteristics of 117 patients with multiple myeloma［n(%)］

2.2 疗效分析

117例MM患者中位治疗4个疗程（范围：1～11个），其中获sCR 20例，CR 4例，VGPR 24例，PR 37例，MR 9例，SD 15例，PD 8例，ORR为72.6%（85/117）。80例NDMM中，获sCR 18例，CR 2例，VGPR 20例，PR 33例，SD 7例，ORR为91.3%（73/80）。37例RRMM中，获sCR 2例，CR 2例，VGPR 4例，PR 4例，MR 8例，SD 9例，PD 8例，ORR为32.4%（12/37）。

2.3 不良反应

117例MM患者的主要血液学不良反应为白细胞减少和血小板减少，其中白细胞减少41例，CTCAE分级1～2级32例，3～4级9例，9例需要粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持；血小板减少38例，CTCAE分级1～2级33例，3～4级5例。非血液学不良反应为周围神经病变和胃肠道反应，其中周围神经病变38例，1～2级31例，3～4级7例；腹泻24例；便秘38例；带状疱疹6例，视力减弱4例，皮疹8例，皆为CTCAE分级1级。全组未见治疗相关死亡病例。不良反应发生情况见表2。

表2 117例多发性骨髓瘤患者的不良反应发生情况［n（%）］Tab.2 Adverse events of 117 patients with multiple myeloma［n(%)］

3 讨论

MM好发于中老年人群，自然病程短，传统化疗缓解率低［7-10］。近年来，随着硼替佐米等新药的应用，MM患者的总体反应率得以提高，生存时间延长［11-14］。而且不管是初治还是复发MM患者，硼替佐米为主的联合化疗方案都取得了较好的临床疗效，因此以硼替佐米为基础的联合治疗方案被推荐为一线治疗选择［4-6］。2018年初，国产硼替佐米（昕泰®）在我国获批上市。该药物价格显著低于进口硼替佐米，但临床疗效及药物安全性尚未完全明确。既往已有相关临床研究报道［15-17］，但纳入病例数相对较少。本研究分析了117例采用国产硼替佐米（昕泰®）为主的联合化疗方案治疗初治和复发/难治MM患者的有效性和安全性，并与本中心既往研究［18］采用进口硼替佐米治疗MM的临床疗效及安全性进行对比，以进一步明确国产硼替佐米的临床应用价值。

在临床特征方面，本研究发现，纳入的117例MM患者发病中位年龄为62岁（范围：38～82岁），且男性患者占比略高；IgG型最常见，其次为IgA型和轻链型，IgD型和非分泌型少见。这与本中心既往报告数据［18］相似，而与欧美国家［1］相比，患者中位发病年龄略偏小。

在疗效方面，本研究80例NDMM患者的总体临床疗效略优于本中心既往的文献报道［18］，可能与本研究中相当比例的MM患者同时应用来那度胺有关。但是，本研究中RRMM患者的ORR仅为32.4%，虽然与其他文献［19］报道数据相似，但是低于本中心既往文献数据（ORR=71.4%）［18］。可能原因是本研究中大部分RRMM患者既往曾应用硼替佐米治疗，而既往文献［18］中大部分患者未接受硼替佐米治疗。此外，有研究建议RRMM患者仍需进一步细化分层；治疗上推荐避开已经暴露或者耐药的药物，应选择新的治疗策略，方案中应选择该患者未接受过的不同作用机制的新药物［20］。总之，对于RRMM患者，今后还需探索更多新药进行联合治疗，以提高临床疗效。

不良反应方面，本研究117例MM患者的血液学不良反应主要为1～2级的白细胞减少和血小板减少，经对症治疗后均缓解，未影响后续治疗；临床出现3～4级白细胞减少及血小板减少并不多见，但一旦发生，应暂停治疗，且动态监测血常规，及时应用造血生长因子，必要时输注血小板，后续治疗中应适当下调化疗药物剂量。非血液学不良反应主要表现为周围神经病变和胃肠道反应，也均以1～2级为主。与既往研究［18］相比，本研究在使用硼替佐米治疗时，将硼替佐米由静脉推注改为皮下注射，结果显著降低了周围神经病变的发生率。说明皮下注射硼替佐米具有良好的临床安全性，且目前也已经广泛应用于临床。此外，由于硼替佐米对患者淋巴系统中的T淋巴细胞功能具有抑制作用，导致带状疱疹发生率显著升高。因此，本研究在应用硼替佐米治疗的患者中进行常规预防性抗病毒治疗，结果有效降低了带状疱疹的发生率。同时全组患者均未出现治疗相关死亡，说明国产硼替佐米（昕泰®）为基础的联合治疗方案安全性良好。

总之，本研究发现，新诊断MM患者应用以国产硼替佐米（昕泰®）为基础的联合方案显示出了良好的临床疗效，患者整体耐受性良好，有望成为新诊断MM患者的一线治疗药物。与初诊MM患者相比，复发/难治患者应用硼替佐米为基础的联合治疗疗效欠佳，但是因病例数有限，没有对复发/难治患者进一步分层分析，后续将深入探讨该药物在复发/难治患者中的临床地位。此外，本研究是真实世界中MM患者应用以国产硼替佐米（昕泰®）为基础的联合治疗方案的数据分析，纳入的患者既有新诊断病例，也有复发/难治病例，应用的治疗方案也不同，因此其临床疗效还需设计更为严格的前瞻性研究进一步证实。