类风湿性关节炎疾病活动度与糖化血红蛋白相关性分析①

苗宇倩 张 宁

（中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科，沈阳110004）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的自身免疫性疾病，是由自身反应性淋巴细胞异常激活，导致类风湿因子（rheumatoid factor，RF）产生，进而介导对自身关节组织的应答，造成关节损伤。临床特征性表现为关节滑膜炎、滑膜增生、血管翳形成等，炎症进行性破坏骨和软骨，导致关节畸形，最终引起严重残疾，降低患者生活质量。目前病因尚不明确，有研究证实RA与遗传因素相关，有时受链球菌、EB病毒等感染因素影响而发病，此外，RA可能由于寒冷、吸烟、口腔卫生不良、过度疲劳以及精神刺激等因素的刺激而发病[1］。活动期RA是患者关节损伤进行性发展时期，临床上可通过计算DAS28判断疾病活动度，该时期患者RF水平较高，且通常伴有红细胞沉降率（ESR）、急性期反应蛋白（CRP）等与炎症相关指标的升高，但其活动度究竟与何种因素有关尚存在争议。

有研究发现RA患者常合并代谢综合征（meta‐bolic system，MS），活动期RA与 身体质 量 指数（body mass index，BMI）、血脂、脂肪因子及胰岛素敏感性的变化显著相关，RA中全身性炎症和代谢变化会增加心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险，提高RA死亡率。在RA患者的整个病程中监测代谢综合征的组成部分，对改善RA患者病情、延长寿命至关重要[2］。作为MS的重要组成部分，Ⅱ型糖尿病（T2DM）在RA中很常见，表现为胰岛素抵抗等，因此研究T2DM特征性蛋白——糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）与RA间的关系，预测RA的活动性和病情严重程度，及早进行干预治疗，可能对降低RA死亡率有一定作用。

本研究采用回顾性分析方法，探讨了RA活动期DAS28与HbA1c水平间的关系，并进一步分析了HbA1c与RA患者外周血ESR、CRP和RF的相关性。

1 资料与方法

1.1 资料 取2018年1月至2019年12月于我院风湿免疫科就诊的初诊RA病例170例，所选病例均符合1987年美国风湿病协会（ACR）的分类标准且病案记录完整。排除标准：①已经使用过糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗；②已经明确诊断有糖尿病和糖耐量异常；③合并有其他自身免疫性疾病；④合并恶性肿瘤等慢性消耗性疾病；⑤严重肝、肾功能不全者；⑥严重心肺功能衰竭者；⑦患有精神分裂症等严重精神疾病；⑧吸毒及药物滥用者；⑨无法配合者等。

1.2 方法 数据采集：收集患者一般情况（年龄、性别）、肿痛关节位置及数目、ESR、CRP、HbA1c，并计算DAS28值。

入选病例平均年龄（62.09±10.89）岁，男性34例，女性136例，按照DAS28值的高低，将患者分为高、中、低活动组，统计各组研究对象年龄、性别等指标间差异是否具有统计学意义。

DAS28计 算 方 法：DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.7×ESR+0.014×VAS。其中，TJC：压痛关节数目，SJC：肿胀关节数目，VAS：视觉模拟量表。低活动度：2.65.1。

1.3 统计学处理 将3组临床数据资料进行组间对照，并借助SPSS24.0软件和Microsoft Excel 2013软件对DAS28、ESR、CRP与HbA1c相关关系进行Pearson相关性检验，采用χ²检验分析组间差异性，并计算P值。计量资料以±s表示，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 RA疾病活动度与患者年龄、性别的相关性高、中、低活动组RA患者年龄、性别等指标间差异无统计学意义（P>0.05，表1），提示本研究中入组的RA患者活动度与年龄、性别无关。

表1 3组患者基本资料（±s）Tab.1 Basic data of patients in 3 groups（±s）

表1 3组患者基本资料（±s）Tab.1 Basic data of patients in 3 groups（±s）

Note：There was no significant difference between age，sex and other indicators of the subjects.P>0.05.

Items Sex（M/F）Age（year）Low 14/4159.85±11.75 Medium 9/4961.42±9.47 High 11/4664.90±10.97

2.2 RA疾病活动度与HbA1c的相关性 统计各组DAS28和对应HbA1c水平（表2），分析高、中、低活动组RA患者DAS28和HbA1c水平情况（见图1），结果显示HbA1c水平与RA患者DAS28呈正相关（r0=0.684，P<0.01），且随着疾病活动度增强，DAS28与HbA1c水平之间的相关系数增大，即相关性越来越大（r1=0.407，P<0.01；r2=0.514，P<0.01；r3=0.612，P<0.01，表3）。

图1 DAS28与HbA1c相关关系Fig.1 Relationship between DAS28 and HbA1c

表2 不同DAS28值对应HbA1c水平指标统计（±s）Tab.2 Statistical tables of different DAS28 values and HbA1c levels（±s）

表2 不同DAS28值对应HbA1c水平指标统计（±s）Tab.2 Statistical tables of different DAS28 values and HbA1c levels（±s）

Note：There were significant differences in DAS28 and HbA1c among different activity groups（P<0.05）.

Groups Low Medium HighP DAS282.92±0.204.16±0.557.78±1.66<0.05 HbA1c（%）4.57±1.725.19±2.285.76±1.76<0.05

2.3 HbA1c与不同活动度RA患者ESR、CRP和RF的相关性 统计不同疾病活动度对应实验室指标（表3）分析高、中、低活动组患者ESR、CRP、RF与HbA1c水平结果提示，不同疾病活动度RA患者ESR水平与HbA1c水平呈正相关（r0=0.431，P<0.05），二者相关系数不随疾病活动度的变化而变化（r1=0.413，P<0.01；r2=0.450，P<0.05；r3=0.432，P<0.01）；不同活动度患者的CRP与HbA1c水平也呈正相关（r0=0.531 ，P<0.01），相关系数随DAS28水平升高而升高（r1=0.357，P<0.01；r2=0.422，P<0.05；r3=0.514，P<0.01）。只有高疾病活动度患者的RF水平与HbA1c水平呈正相关（r1=0.152，P>0.05；r2=0.182，P>0.05；r3=0.373，P<0.05），其他组无明确相关关系。见表4。

表3 不同疾病活动度对应实验室指标统计（±s）Tab.3 Statistics of laboratory indicators corresponding to different disease activity（±s）

表3 不同疾病活动度对应实验室指标统计（±s）Tab.3 Statistics of laboratory indicators corresponding to different disease activity（±s）

Note：There were significant differences in ESR，CRP and RF among dif‐ferent activity groups（P<0.05）.

Groups Low Medium HighP ESR（mm/h）43.91±28.5450.05±25.6573.90±23.54<0.05 CRP（mg/L）30.69±39.934.95±33.7460.51±48.2<0.05 RF（U/ml）145.59±142.71485.44±1190.434374.44±684.86<0.05

表4 不同活动度组实验室指标与HbA1c相关关系Tab.4 Correlation between laboratory indexes and HbA1c in different activity groups

3 讨论

RF、CRP、ESR与RA患者常表现为RF阳性，但由于存在血清阴性RA，而且RF（+）也可能表现在非RA患者中，RF对RA诊断性特异性较差。但其滴度和RA病情严重程度具有很高的相关性，即RF滴度值越高，患者病情表现越严重、预后越差，可综合其他血清相关指标进行RA早期诊断[3］。血清CRP是临床常见的炎症标志物，在恶性肿瘤、组织损伤及炎症性疾病等中明显升高，在RA中会随病情轻重而升降，敏感性较高。RA患者γ-巨球蛋白、纤维蛋白原等带电荷分子会导致ESR升高，且ESR越高，RA患者关节肿痛、晨僵等临床表现越严重，疾病进展越快，预后相对也就越差[4］。因此临床中常综合运用RF、CRP、ESR等实验室指标诊断RA及判断其预后。

RA患者会有明显的糖代谢和脂质代谢紊乱，可能的原因是免疫应答和炎症反应[5-6］。主要表现为胰岛素抵抗，有关IL-1在人类和动物模型中拮抗作用的研究发现IL-1可引起胰岛炎症，胰岛炎症中单核细胞数量和活性的增加以及促炎因子的产生会导致T2DM[7-8］。作为监测T2DM血糖控制水平的标志物之一，HbA1c水平也可反映胰岛素抵抗强度的高低。

有研究表明，在RA患者中，代谢综合征与疾病活动度有关，疾病活动度越高，糖代谢紊乱越明显[9］。此观点与本文结论一致：RA疾病活动度越高，越容易出现糖代谢紊乱，从而增加心血管等疾病的风险。RA患者体内是慢性炎症环境，炎症相关分子CRP和ESR以及IL-1β、IL-6等刺激T细胞，引起CD4+/CD8+T细胞失调，CD4+、CD8+T细胞升高或降低，调节性T细胞效应减弱等，损伤胰岛β细胞，导致胰岛炎症，刺激越强，炎症破坏越严重，糖代谢异常越难控制。同样，糖代谢异常包括T1DM和T2DM均与自身免疫相关，异常糖代谢产物反刺激免疫细胞如T细胞，产生IL-6、IL-10、TNF-α等炎症因子，引起CD4+/CD8+失调，CD4+、CD8+T细胞升高或降低，调节性T细胞效应减弱等，免疫紊乱，自身免疫抗体产生增加，加重RA病情活动[10-11］。

在过去的二十年中，传统和生物控制病情的抗风湿药物（DMARDs）的使用和个性化的治疗策略使得RA在早期即可得到很好的控制[12］。但经过系统治疗后，合并有MS的RA患者的疾病缓解率明显低于单纯RA患者。由此可见，MS不仅影响RA预后，还会降低RA的治疗效果，从而增加患者经济负担，降低患者生活质量[10］。

本研究发现，初诊活动期RA患者DAS28越高，越容易出现HbA1c增高，即监测HbA1c的水平预测初诊RA疾病严重程度与活动度。这为判断RA活动度提供了一条新的思路，因此治疗RA的同时注意监测HbA1c水平，并及时调节患者血糖在正常水平，对控制RA患者病情和改善预后有重要作用。