藏药组药联合西医治疗高海拔地区世居者高血压的临床研究

李杰 赵英强

高血压是严重危害健康的慢性非传染性疾病，也是心脑血管疾病的独立危险病因，可导致多种并发症[1]。血压受许多因素影响，其中高海拔(≥2 500 m)地理环境因素越来越被重视。我国西藏自治区平均海拔4 500 m，当地18～69岁居民的高血压患病率、知晓率和治疗率分别为36.5%、39.1%和14.6%[2]。高血压成为当地内科住院患者中首要的病因[3]。但是在高海拔地区低压低氧环境下，致使血压升高的机制是多方面的，同时人体会产生代偿机制。这些都会影响药物的靶向降压的生物途径，故常用降压药物的疗效与平原地区有所不同，而且药物的确切降压作用证据也十分有限。藏医药发源于西藏高原地区，是我国主要的三大传统医学之一，有着数千年的针对高海拔地理环境世居者的诊疗经验。当前普遍认为高血压属于藏医学中“查隆堆仓病”。本研究探讨藏药组方联合西医治疗高海拔地区世居者高血压的临床疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为符合纳入标准的西藏昌都市(平均海拔3 500 m)藏医院75例世居者原发性高血压患者，纳入时间为2021年1月至4月。本研究经医院伦理学委员会批准，所有对象自愿参加并签署知情同意书。采用随机数字表随机将病例分为试验组37例和对照组38例，两组年龄39～73岁。试验组男24例，女13例；平均年龄(53.97±9.75)岁；平均高血压病程(3.97±2.08)年；血压分级：1级18例，2级19例。对照组男25例，女13例；平均年龄(53.66±10.16)岁；平均高血压病程(3.82±1.81)年；血压分级：1级18例，2级20例。两组一般临床资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，有可比性。

1.2 西医诊断标准 参照2018年《中国高血压防治指南》(修订版)[4]：未服用降压药情况下，非同日测量3次标准血压，收缩压(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg者可以诊断高血压；患者既往曾被明确诊断为高血压者，无论此次血压是否高于或低于高血压判定界限值，仍可诊断为高血压。

1.3 选取标准 纳入标准：符合2018年《中国高血压防治指南》修订版中属于原发性高血压病1级及2级者；藏医诊断符合“查隆堆仓病”；年龄18～75岁；高血压初诊者，或诊断后未治疗，或曾服用降压药但已自行停药超过2周，或曾间断使用降压药，但经洗脱期后1周内不同日3次测量血压达到诊断标准者；患者表示知情并同意自愿配合者。排除标准：患者智能障碍、精神行为异常等不能配合调查者；有明确病因的高血压或恶性高血压者；严重脏器损害、癌症、手术后者；合并心力衰竭、重度心律失常、不除外急性心肌梗死者；女性患者中处于计划妊娠、妊娠期、哺乳期者；不能耐受藏药，容易过敏体质者。

1.4 治疗方法

1.4.1 洗脱期 已服降压药者在开始服药后未规律用药或又自行停药者，在保护受试者安全情况下，要求其停药满2周后，在第3周非同日3次测量标准血压，这一段时间为洗脱期。若患者在洗脱时血压上升或甚超过之前血压最高值时，可以提前结束洗脱期，进入临床试验。

1.4.2 对照组 予苯磺酸氨氯地平片5 mg，每日空腹口服1片，连续服用4周。参考2018《中国高血压防治指南》修订版，降压目标一般应降至＜140/90 mmHg。若血压不达标者，可联合其他降压药物治疗。若单用苯磺酸氨氯地平片控制不佳或未达到降压目标，不降反升或患者自觉不适者，加用厄贝沙坦150 mg，1次/d，晨起空腹服用，进行两联用药。若在两联治疗基础上血压控制不佳，或不达标，加用氢氯噻嗪片12.5 mg，1次/d，空腹服用，进行三联用药。记录两组单独、两联和三联用药患者人数并进行统计学分析。若患者合并冠心病、糖尿病等基础疾病，按照西医标准化治疗。

1.4.3 试验组 在对照组西医治疗措施的基础上，加用阿嘎尼秀丸(二十味沉香丸)1粒，1次/d，早餐后服用；久如尼阿丸(二十五味余甘子丸)4粒，1次/d，午餐后服用；赞丹久杰丸(十八味降香丸)4粒，1次/d，晚餐后服用；由西藏昌都市藏医院药厂提供。两组均给予连续治疗4周。

1.5 观察指标

1.5.1 安全性观察指标 本临床研究在患者入组前及治疗后第4周分别检测并记录安全性指标，包括体温、脉搏、呼吸、心率等基础生命体征；血常规[红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、白细胞(WBC)、血小板(PLT)]、尿、便常规等一般检查项目；肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)]、肾功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]。若患者在服药期间出现不良反应，应如实记录，及时处理。

1.5.2 疗效性指标 ①偶测血压：参照2018年《中国高血压防治指南》(修订版)血压测量方法，使用水银血压计测量诊室血压，反复测量血压3次，每次测量间隔1～2 min，取其均值。治疗前、后各测量并记录1次。②24 h动态血压监测：采用DMS-ABP2型动态血压监测仪器。测量间隔为日间1次/30 min，夜间1次/60 min，日间定为06：00—22：00，夜间定为22：00—次日06：00。治疗前后各测量1次。包括24 h平均收缩压(24 h SBP)＋DBP、白天平均收缩压 (dSBP)＋白天平均舒张压(dDBP)、夜间平均收缩压(nSBP)＋夜间平均舒张压(nDBP)、血压负荷值、昼夜节律。血压负荷定义：白天血压≥135/85 mmHg的次数与夜间血压≥120/70 mmHg的次数总和占测定总有效次数的百分比。血压昼夜节律：以夜间血压下降率来表示，即夜间血压下降率＝(白天平均血压值－夜间平均血压值)/白天平均血压值×100%。血压回落分为4型，夜间血压下降率在10%～20%为“杓型”；夜间血压下降率大于20%为“超杓型”；夜间血压下降率在0～10%为“非杓型”，夜间血压高于白天者为“反杓型”，当收缩压与舒张压不一致时，以收缩压为准。杓型血压为正常的昼夜节律，超杓型、反杓型、非杓型表示昼夜节律异常[5]。

1.5.3 血脂 包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)四项，由西藏自治区昌都藏医院检验科按照标准进行操作，治疗前后各测1次。

1.6 降压疗效评定标准 根据《中药新药临床研究指导原则》[6]进行降压疗效评定。显效：DBP达到正常范围，且下降值＞10 mmHg；DBP虽未降到正常范围，但下降值≥20 mmHg，满足其中一项者。有效：DBP达到正常范围，但下降值＜10 mmHg；DBP未降至正常范围，但下降值在10～19 mmHg；SBP下降值＞30 mmHg，满足其中一项。无效：未达到显效、有效标准者。

1.7 统计学方法 将所有收集资料准确无误的录入Excel文档，利用SPSS 25.0进行统计学分析。计量资料方差齐进行两样本t检验；方差不齐，则采用t检验，均用均数±标准差(±s)表示。配对样本计量资料采用配对样本t检验。等级资料采用等级秩和检验。计数资料采用卡方检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血压疗效比较 经秩和检验，试验组与对照组降压疗效差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者血压疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者合并用药情况 在研究过程中，由于降压原则性问题，两组病例出现血压控制不佳者，根据研究方案给予联合其他降压药物治疗，两组单独与联合用药人数情况比较，经卡方检验，P＝0.020，试验组联合用药情况好于对照组，见表2。

表2 两组患者合并用药情况[n(%)]

2.3 两组患者治疗前后偶测血压情况比较 两组治疗前偶测血压SBP、DBP比较，经两独立样本t检验，均差异无统计学意义，P＞0.05；试验组治疗前后比较，偶测血压SBP，DBP经配对样本t检验，治疗后较治疗前改善，差异具有高度统计学意义(P＜0.001)；对照组治疗前后比较，偶测血压SBP，DBP指标，经配对样本t检验，治疗后较治疗前改善，差异具有高度统计学意义(P＜0.001)。两组治疗后组间比较，经两独立样本t检验，偶测血压SBP(P＝0.002)，试验组改善优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗后偶测血压DBP指标，试验组与对照组比较改善不明显，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后偶测血压情况比较(±s) 单位：mmHg

表3 两组患者治疗前后偶测血压情况比较(±s) 单位：mmHg

注：SBP＝收缩压，DBP＝舒张压；1 mmHg＝0.133 kPa。

组别 例数 偶测SBP t配对值 P值 偶测DBP t配对值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 37 160.14±13.88 130.38±10.91 10.25 ＜0.001 91.22±8.19 79.68±8.23 6.046 ＜0.001对照组 38 158.79±16.73 138.95±16.73 5.101 ＜0.001 89.76±8.10 80.11±6.48 5.659 ＜0.001 t值 0.377 2.610 0.771 0.249 P值 0.707 0.011 0.443 0.803

2.4 两组患者治疗前后24 h动态血压情况比较

两组治疗后24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、收缩压血压负荷、舒张压血压负荷等指标较治疗前均改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗后组间比较，24 h SBP、dSBP、nDBP、nSBP、收缩压血压负荷、舒张压血压负荷等指标，试验组改善优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后24 h动态血压情况比较(±s)

表4 两组患者治疗前后24 h动态血压情况比较(±s)

注：24 h SBP＝24 h平均收缩压，24 h DBP＝24 h平均舒张压，dSBP＝白天平均收缩压，dDBP＝白天平均舒张压，nSBP＝夜间平均收缩压，nDBP＝夜间平均舒张压；与对照组同时期比较，*P＜0.05；1 mmHg＝0.133 kPa。

组别 例数 24 h SBP(mmHg) t配对值 P值 24 h DBP(mmHg) t配对值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 37 157.54±14.26 127.73±10.28* 10.410 ＜0.001 89.57±8.29 78.76±8.20 5.677 ＜0.001对照组t值P值38 156.11±16.58 0.400 0.690 136.55±11.93 24.700＜0.001 5.876 ＜0.001 88.42±7.77 0.620 0.537 79.16±6.34 0.236 0.813 5.662 ＜0.001组别 例数 dSBP(mmHg) t配对值 P值 dDBP(mmHg) t配对值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 37 162.19±14.58 132.49±10.55* 10.130 ＜0.001 91.57±8.01 83.65±9.18 3.977 0.002对照组t值P值38 161.47±16.68 0.198 0.843 142.24±11.98 3.737＜0.001 5.746 ＜0.001 90.82±7.84 0.409 0.683 84.89±6.79 0.666 0.507 3.504 ＜0.001组别 例数 nSBP(mmHg) t配对值 P值 nDBP(mmHg) t配对值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 37 152.62±15.03 121.84±10.62* 10.260 ＜0.001 86.11±9.08 69.41±8.45* 8.248 ＜0.001对照组t值P值38 151.24±17.05 0.372 0.711 130.45±11.75 3.326 0.001 6.613 ＜0.001 85.08±7.44 0.538 0.592 75.92±6.34 3.781＜0.001 5.744 ＜0.001组别 例数 收缩压血压负荷(%) t配对值 P值 舒张压血压负荷(%) t配对值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 37 45.41±9.08 36.14±8.31* 4.614 ＜0.001 23.43±9.36 18.65±8.84* 2.274 0.003对照组t值P值38 45.16±8.91 0.120 0.904 40.26±9.15 2.040 0.045 2.349 ＜0.001 24.13±9.92 0.314 0.754 22.84±9.15 2.016 0.047 0.586 0.006

2.5 两组患者治疗前后昼夜节律情况比较 治疗前两组昼夜节律情况比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后两组昼夜节律情况比较，试验组改善优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后昼夜节律情况比较[n(%)]

2.6 两组患者治疗前后血脂四项情况比较 试验组治疗前后比较，经配对样本t检验，TG、HDL-C、LDL-C等指标较治疗前改善，差异具有统计学意义(P＜0.05)。对照组治疗前后比较，经配对样本t检验，血脂四项较治疗前未见明显改善，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后组间比较，经独立样本t检验，TG、HDL-C、LDL-C等指标，试验组治疗后改善优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后血脂四项情况比较(±s) 单位：mmol/L

表6 两组患者治疗前后血脂四项情况比较(±s) 单位：mmol/L

注：TC＝总胆固醇，TG＝三酰甘油，LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C＝高密度脂蛋白胆固醇；与对照组同时期比较，*P＜0.05。

组别 例数 TC(mmol/L) t配对值 P值 TG(mmol/L) t配对值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 37 5.04±1.18 4.96±0.92 0.328 0.743 2.94±1.29 2.18±0.85* 3.020 0.004对照组 38 5.06±0.96 4.93±1.18 0.529 0.600 2.92±1.11 2.76±0.16 0.879 0.382组别 例数 LDL-C(mmol/L) t配对值 P值 HDL-C(mmol/L) t配对值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 37 2.78±1.03 2.19±0.71* 2.869 0.005 1.16±0.39 1.72±0.40* 6.137 ＜0.001对照组 38 2.82±1.14 2.78±1.01 1.076 0.285 1.16±0.41 1.26±0.40 0.162 0.872?

2.7 安全性评价 参考《中药新药临床研究指导原则》[6]制定安全性评价标准表。1级：此次研究观察过程中未见明显不良反应，血尿常规及肝肾功能等所涉及的安全性观察指标没有异常，属于安全。2级：此次研究观察过程中出现轻微不良反应，但不需要经过特殊处理即可继续用药，血尿常规及肝肾功能等所涉及的安全指标没有异常，属于相对安全。3级：此次研究观察过程中血尿常规及肝肾功能等安全性指标出现异常，或者患者出现中等程度的不良反应，但是这种不良反应经过临床处理后仍可继续给药，属于存在安全性问题。4级：此次研究观察过程中血尿常规及肝肾功能等安全观察指标出现明显异常，或者患者服药后出现严重的不良反应，此时我们需要终止研究，并对患者的不良反应进行相应的处理。

试验组在研究期间出现1例乏力，后自行恢复，对照组在研究期间出现2例面色潮红，后自行恢复。两组在研究期间均未出现严重安全事件，均未出现血压下降过低的情况，两组安全性评价情况比较，经秩和检验，P＝0.574，差异无统计学意义，见表7。

表7 安全性评价情况比较[n(%)]

3 讨论

中国心血管病患病率处于持续上升阶段，推算心血管病现患人数3.30亿，其中高血压2.45亿[4]。现在世界已经公认高血压是心血管疾病和脑卒中的主要危险因素。我国西藏地区因为高海拔缺氧环境和当地居民生活习俗等原因明显引起血压升高，其发病率远高于我国其他地区[7]。高海拔地区是一种极端的环境，对人体具有挑战性。高海拔、寒冷、干燥和强紫外线辐射水平都可能使适应这种情况变得困难。其引发人体发生生理反应的最重要因素是低气压和缺氧[8]。低氧血症和组织缺氧触发了许多调节机制，这些调节机制有利于适应高原缓解，但也逐渐演变成病理状况。

在低压缺氧暴露过程中人体化学感受器会被持久的刺激激活，其介导的交感神经也继而被激活[9-10]。此外，主动脉僵硬度的增加(可能是通过交感神经介导的)，内皮功能受损，以及为适应缺氧而增加了促红细胞生成作用，随着时间的推移而增加红细胞的生成，血红素水平增高，血细胞比容增高引起血液黏度增加，这些都是形成高血压的机制[11-14]。但是，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)似乎并不参与高海拔地区血压的升高。相反，在非常高的海拔(5 400 m以上)地区RAAS系统活性会被抑制[9]。引起这种反应的机制尚不清楚，可能与继发于血压升高的肾脏压力感受器的激活或缺氧对肾素分泌的直接抑制作用相关。因此高海拔地区的高血压形成机制和代偿机制共同导致平原地区常用的降压治疗在特殊地理条件下对机体的降压效果降低。

同时因为高海拔地区恶劣环境的影响，目前对于高海拔地区的降压治疗试验资料有限。仅有的也多为急性暴露于高海拔地区，而对于慢性暴露即世居者的降压治疗研究很少。

世居青藏高原的藏族人民在几千年的历史中创造了璀璨的文化，其中“因地制宜”孕育出的藏医药文化正是针对于高原环境的高原医学。当前普遍认为高血压属于藏医学中“查隆堆仓病”。早在公元16世纪隆堆·堆孜晶美的《藏医如意大全》就有对此病的记载，曰：“此病的主要原因是隆和血。饥渴、失眠、高寒、多嘴、长期待在水声旁边、心乱、伤心、喝凉茶等引起隆性查隆堆仓。晒太阳、喝酒等引起血性查隆堆仓，此两种疾病叫查隆堆仓[15]。”充分体现了高血压患者受到高海拔地理环境的外界影响。公元16世纪以后的大部分藏医临床札记中，都详细阐述了“查隆堆仓病”的临床症状和治疗方式，并与现代医学中原发性高血压具有可比性[16]。在《四部医典》和《秘诀补遗》等藏医经典的描述：“查隆堆苍病”是由于人体正常的隆查(气血)紊乱，使其运行方式和方向改变，上涌于心、颈、脑部而引发头疼、眩晕、耳鸣、心悸、胸闷、气短、失眠、肢体麻木等诊状的疾病。其属于藏医学中三大基因中的“隆”紊乱症之一。查隆堆苍病其字面含义为查是血液、隆是气、堆苍是上涌的意思。

查隆堆仓病的治疗中诃子、余甘子、木香、沉香相对用量最多，是藏族医联合用药时保护脏腑和调节三胃火的关键药物。方剂药性以凉、钝、稀、糙等为主，功效集中在热、锐、臭、黏等特性引起的血热、血液黏稠、脉络堵塞等病机，主要治疗查隆病、查培病(多血症)等疾病，主治高血压的同时兼顾心血管功能和胃肠代谢功能，调理血脂，这可能是藏医药治疗高血压疗效显著而持久的隐性作用[17]。

本研究结果显示藏西联合和单纯西药(硝苯地平缓释片、厄贝沙坦和氢氯噻嗪)治疗高海拔地区世居者原发性1级和2级高血压均有降压效果，并且24 h动态血压监测结果也显示二者均有降压疗效。但藏西联合治疗可以更好地改善全天收缩压指标，并且对夜间血压也有很好降压疗效，改善患者昼夜血压紊乱，改善血压负荷，减少血压异常波动对血管的损害。高海拔地区高血压多存在昼夜节律消失，常见夜间血压下降不足，或是24 h血压持续升高[18]。并且最新的动态血压监测研究提示，夜间血压升高比白天血压升高更能够预测心脑肾等重要靶器官损害意义[19]。因此，藏西联合降压治疗对于高海拔地区的原发性高血压降压治疗更具有意义，能够减少高血压引起的靶器官损害，减少心脑肾等并发症，减少西药降压药物联合用药。同时，藏西联合治疗还可以改善高血压患者的血脂紊乱，提示藏药可能通过对脾胃的调理，改善高血压患者代谢紊乱。综上所述，藏西联合治疗高海拔地区世居者高血压的临床疗效显著，能够明显控制夜间血压，改善昼夜节律紊乱，降低血脂，且安全性较好。

藏西联合治疗高海拔地区世居原发性高血压拓宽了思路，有可能成为高海拔地区治疗高血压的突破点。但本研究样本量较少，观察时间短，且为单中心研究，无相应动物实验、药理研究等，尚存在不足之处，更有待于进一步多中心、大样本观察研究。