丹参配方颗粒成型工艺的优化

曲丛丛， 李慧芬， 张学兰,2*， 于镇铭， 冯相超， 崔俊丽

(1.山东中医药大学药学院，山东 济南 250355;2.山东省高校中药质量控制与全产业链建设协同创新中心，山东 济南 250355)

中药配方颗粒是以中药饮片为原料，水为溶剂，经提取、分离、浓缩、干燥、颗粒成型等工艺生产而成的制剂，可直接冲服使用[1-2]。丹参为唇形科植物丹参SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，具有活血祛瘀、调经止痛、除烦安神、凉血消痈之功效，是治疗心脑血管疾病的常用中药之一，目前对其提取工艺的研究较多[3-4]，但尚未涉及制备工艺的综合考察。因此，本实验在单因素试验的基础上采用星点设计-效应面法优化丹参配方颗粒成型工艺，以期为该制剂实际生产提供依据。

1 材料

1.1 仪器 RE52CS型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；101-3EBS型电热鼓风干燥箱(北京市永光明医疗仪器有限公司)；DZF-6050型真空干燥箱(巩义市予华仪器有限责任公司)；FA1604N型电子天平(万分之一，上海精密科学仪器有限公司)。

1.2 试剂与药物 丹参购自山东百味堂中药饮片有限公司，批号170702，经山东中医药大学中药鉴定教研室李峰教授鉴定为唇形科植物丹参SalviamiltiorrhizaBge.的根和根茎切制品。乳糖(美国唐瑞斯食品物料公司)；可溶性淀粉(安徽山河药用辅料股份有限公司)；糊精(曲阜市天利药用辅料有限公司)。

2 方法与结果

2.1 浸膏粉制备 称取丹参饮片2 000 g，加12倍量水提取2次，每次1 h，滤过，合并滤液，60 ℃下减压浓缩至相对密度约为1.20，60 ℃下减压干燥，粉碎，过80目筛，即得。

2.2 指标测定

2.2.1 成型率 参考2015年版《中国药典》四部通则0982第二法(双筛分法)，颗粒依次过1、5号筛，以能通过1号筛但且不能通过5号筛者为合格颗粒，精密称定质量，计算成型率，公式为成型率=(合格颗粒质量/颗粒总质量)×100%。

2.2.2 休止角 参考文献[5]报道采用固定漏斗法，取3个大小一样的漏斗串联固定于铁架台，最下方漏斗的底部边缘距离测量纸的高度(H)为1 cm。将颗粒置于烧杯中，敲击烧杯使其匀速留下，至圆锥体定点到达最下方漏斗底部边缘为止，测量圆锥体直径(R)，计算休止角α，公式为α=arctan(2H/R)，重复3次，取平均值。

2.3 单因素试验 参考文献[6]报道，取浸膏粉约10 g，与各辅料按1∶1比例混合均匀，以80%乙醇为润湿剂，过14目筛，制备颗粒，置于60 ℃烘箱中烘1 h，整粒，按“2.2”项下方法测定各指标，结果见表1。

表1 辅料种类考察结果

由此可知，单用乳糖时易发生黏连，大小不均匀，颗粒休止角大，流动性差；单用可溶性淀粉时软材黏性过大，不宜过筛，成型率较低；单用糊精时细粉较多，颗粒吸湿性较强，故将它与可溶性淀粉进行混合。在成型率方面，最高的是糊精-可溶性淀粉(2∶1)；在休止角方面，最小的是糊精，其次是糊精-可溶性淀粉(4∶1)、糊精-可溶性淀粉(2∶1)；在吸湿性方面，最小的是乳糖，其次是糊精-可溶性淀粉(2∶1)。综合考虑，选择糊精-可溶性淀粉(2∶1)作为辅料。

2.4 星点设计-效应面法

2.4.1 因素水平确定 参考文献[7-8]报道。根据预实验结果，以辅料(糊精-可溶性淀粉)配比(A)、辅料与浸膏粉比例(B)、乙醇体积分数(C)为影响因素，成型率、休止角、吸湿率为评价指标，因素水平见表2。

表2 因素水平

2.4.2 颗粒制备 称取浸膏粉20份，每份约10 g，按表2称取适量辅料与浸膏粉混合均匀，加入相应体积分数乙醇作为润湿剂，过14目筛，60 ℃烘箱中烘1 h，整粒，即得。

表3 试验设计与结果

通过Design-Expert8.0.6软件对OD进行拟合，得方程为OD=0.63+0.13A-0.030B+0.074C+0.016AB+0.027AC+0.12BC-0.10A2-0.049B2-0.15C2(r=0.951 5)，方差分析见表4。由此可知，各因素影响程度依次为A>C>B，模型P<0.05，表明方程拟合度良好。

表4 方差分析

效应面分析见图1，可知最优工艺为辅料配比2.43∶1，辅料与浸膏粉比例0.84∶1，乙醇体积分数81.30%，OD为0.684 2。考虑到实际操作，将其修正为辅料配比2.43∶1，辅料与浸膏粉比例0.84∶1，乙醇体积分数81%。

图1 各因素响应面图

2.5 验证试验 按照优化工艺进行3批验证试验，结果见表5。由此可知，平均OD为0.682 3，与预测值0.684 2相近，表明模型稳定可行，预测性良好。

表5 验证试验结果(n=3)

2.6 临界相对湿度测定 参考文献[11-12]报道，称取恒重后颗粒7份，每份约1 g，平铺于扁形称量瓶中，精密称定质量，打开瓶盖，25 ℃恒温下分别置于7种饱和盐溶液中7 d，取出，再精密称定质量，计算吸湿率，公式为吸湿率=[(吸湿后颗粒质量-吸湿前颗粒质量)/吸湿前颗粒质量]×100%，结果见表6。

表6 颗粒吸湿率测定结果

以相对湿度为横坐标，吸湿率为纵坐标绘制吸湿曲线，见图2。由此可知，颗粒临界相对湿度约为70%，故建议生产过程中环境相对湿度应控制在70%以下。

图2 颗粒吸湿曲线

3 讨论

课题组前期研究表明，丹参提取物主要为水溶性物质，具有一定黏性及吸湿性。在筛选单一辅料时发现，乳糖、可溶性淀粉虽可降低浸膏粉吸湿性，但两者制粒时易出现结块现象；糊精制得颗粒细粉较多，且吸湿性较强，故选择糊精与可溶性淀粉制成不同比例的混合辅料，最终确定两者比例为2.43∶1。

本实验采用星点设计-效应面法优化丹参配方颗粒成型工艺，该方法集数学与统计学于一体，可在很大程度上避免各指标优选交叉，而且三维响应曲面图更简单直观[13]。验证试验显示，所得结果与理论值之间的偏差仅为-0.28%，表明星点设计-效应面法准确可靠，具有可行性。