正清风痛宁联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的Meta分析

2021-09-23陈宏道谢师旅丁一帆冷文飞蒋晓凤

中国民族民间医药·下半月 2021年8期

陈宏道谢师旅丁一帆冷文飞蒋晓凤

【摘要】目的：系統评价正清风痛宁联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的效果。方法：通过中国知网、维普、万方、SinoMed以及PubMed外文数据库检索从建库到2020年9月的文献，收集关于正清风痛宁联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床随机对照试验。由2位研究人员对文献进行筛选、资料提取并评价偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：纳入12个随机对照试验（RCT），共1097例患者，Meta分析结果显示临床有效率（OR=2.82，95%CI[1.94，4.09]，P<0.00001）;晨僵时间（MD=-16.03，95%CI[-30.50，-1.56]，P=0.03），平均握力（MD=-2.39，95%CI[-10.90，6.11]，P=0.58），关节压痛数（MD=-1.38，95%CI[-3.18，0.41]，P=0.13），关节肿胀数（MD=-1.26，95%CI[-2.68，0.16]，P=0.08），血沉（MD=-7.70，95%CI[-11.89，-3.50]，P=0.0003），类风湿因子（MD=-11.99，95%CI[-18.21，-5.77]，P=0.0002），不良反应（MD=0.55，95%CI[0.38，0.78]，P=0.001）;提示临床有效率、晨僵时间、血沉、类风湿因子、不良反应发生率差异明显，具有统计学意义;但平均握力、关节压痛数、关节肿胀数差异不明显，不具有统计学意义。结论：正清风痛宁联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎能提高临床有效率，降低晨僵时间、血沉、类风湿因子，减轻不良反应。

【关键词】正清风痛宁;甲氨蝶呤;类风湿关节炎;Meta分析

【中图分类号】R593.22 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）16-0061-07

Meta-analysis of Zhengqingfengtongning combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis

CHEN Hongdao1 XIE Shilv1 DING Yifan1 LENG Wenfei2 JIANG Xiaofeng2*

1.Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410000，China;

2.Traditional Chinese medicine hospital Dianjiang Chongqing，Dianjiang 408300，China

Abstract：

Objective To systematically evaluate the effect of Zhengqingfengtongning combined with methotrexate on rheumatoid arthritis.Methods The literatures from the establishment of CNKI， VIP， Wanfang， SinoMed and PubMed foreign language databases to September 2020 were searched， and the clinical randomized controlled trials of Zhengqingfengtongning combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis were collected. Two researchers screened the literature， extracted the data and evaluated the bias risk， and then used RevMan5.3 software for Meta-analysis.Results Twelve randomized controlled trials （RCT），including 1097 patients，were included.Meta-analysis showed clinical effective rate（OR=2.82，95%CI[1.94，4.09]，P<0.00001）.Morning stiffness time（MD=-16.03，95%CI[-30.50，-1.56]，P=0.03），average grip strength（MD=-2.39，95%CI[-10.90，6.11]，P=0.58），joint tenderness（MD=-1.38，95%CI[-3.18，0.41]，P=0.13），joint swelling（MD=-1.26，95%CI[-2.68，0.16]，P=0.08），ESR（MD=-7.70，95%CI[-11.89，-3.50]，P=0.0003），rheumatoid factor（MD=-11.99，95%CI[-18.21，-5.77]，P=0.0002），adverse reactions （MD=0.55，95%CI[0.38，0.78]，P=0.001）.It is suggested that the clinical effective rate， morning stiffness time， erythrocyte sedimentation rate， rheumatoid factor and adverse reaction rate are obviously different and have statistical significance However， the average grip strength， joint tenderness and joint swelling were not significantly different.Conclusion Zhengqingfengtongning combined with methotrexate can improve the clinical effective rate， reduce morning stiffness time， erythrocyte sedimentation rate， rheumatoid factor and reduce adverse reactions.

Keywords：Zhengqingfengtongning; Methotrexate; Rheumatoid Arthritis; Meta Analysis

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病，以关节滑膜慢性炎症、关节的进行性破坏为特征[1]。世界上有0.5%～1%的成年人患有RA[2]，中国大陆地区的发病率为0.42%，患病总人数达500万[3]。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是欧洲抗风湿病联盟2019年版RA用药建议里首选的治疗药物[4]，根据该指南，如无明显禁忌证，RA初始治疗药物应包括MTX，但是MTX存在起效时间长、不良反应发生率较高等缺陷[5]。

正清风痛宁是《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》推荐的中成药[6]，青藤碱是其主要成分，具有消炎、止痛、免疫抑制等作用。目前，临床广泛应用正清风痛宁联合MTX治疗RA，前期循证研究[7-8]显示，单用正清风痛宁或配合西药治疗RA具有良好疗效，可明显改善血沉、降低西药不良反应的发生率。本研究运用Meta分析的方法系统评价正清风痛宁联合MTA治疗RA的安全性和有效性，为临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索通过中国知网、维普、万方、SinoMed以及PubMed外文数据库检索从建库到2020年9月的文献。

1.1.1 中文数据库检索策略 ①“正清风痛宁”;②“联合”或“配合”或“结合”; ③“甲氨蝶呤”;④“类风湿关节炎”或“尪痹”或“类风湿性关节炎”;⑤包括①②③④，主题词与自由词组合。

1.1.2 英文数据库检索策略 ①“Zhengqingfengtongning”;②“Combination therapy”or“Combined with”or“Combine”;③“Methotrexate”; ④ “Rheumatoid arthritis”;⑤包括①②③④，组内用“OR”连接，组间用“AND”连接。

1.2 文献入组标准

1.2.1 纳入标准 ①纳入文献采用1987年美国风湿病学会关于RA的诊断标准[9];②研究方法为RCT的文献;③干预措施：对照组用MTX治疗;试验组在对照组基础上加用正清风痛宁;两组可联用叶酸片。

1.2.2 排除标准 ①发表重复、动物研究和综述类文献;②对照组、试验组例数均<30例;③不符合RCT;④试验组中联合其他改善病情药或雷公藤制剂等中成药。

1.3 文献筛选与质量评价由2位研究人员依照标准对检索的文献进行独立筛选，意见不一致时通过讨论或由第3方协助裁定，并决定最终纳入文献。文献质量按照Cochrane风险评价表评价。

1.4 统计学方法通过RevMan5.3软件进行Meta分析：当纳入的各研究间具有同质性时（即P>0.1或I2≤50%），采用固定效应模型;当研究结果间具有异质性时（即P<0.1或I2>50%），选用随机效应模型。分类变量采用比值比（OR），连续性变量采用均方差（MD），用95%CI表示各效应量。用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果共检索出相关文献385篇，按照标准最终纳入15个RCT[10-21]。文献筛选流程及结果如图1所示。

2.2 纳入文献基本特征纳入的12篇文献总病例数1097例，其中试验组578例，对照组519例。其基本特征见表1。

2.3 纳入文献的质量评价文献质量应用Cochrane风险评价表评价。随机化方法：1篇采用随机数字表法[19]，其余11篇仅提及随机但未介绍具体方法;分配隐藏、盲法、选择性报告、其他偏倚：12篇均未提及;结果数据不完整：12篇均完整报道了研究结果。质量评价显示纳入的研究质量较低。如图2、图3所示。

2.4 Meta分析

2.4.1 临床有效率纳入文献12篇，1097个研究对象，合并分析总异质性较小（P=0.13，I2=33%），故分析用固定效应模型，结果显示：试验组治疗RA能明显提高临床有效率（OR=2.82，95%CI[1.94，4.09]，P<0.00001），差异有统计学意义。如图 4所示。

2.4.2 晨僵时间纳入8篇文献，763个研究对象，合并分析显示存在异质性（P<0.00001，I2=95%），故分析用随机效应模型，结果显示：试验组治疗RA能明显降低晨僵时间（MD=-16.03，95%CI[-30.50，-1.56]，P=0.03），差异有统计学意义。如图 5所示。

2.4.3 平均握力纳入6篇文献，505个研究对象。合并分析显示存在异质性（P<0.00001，I2=98%），故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA不能明显增强平均握力（MD=-2.39，95%CI[-10.90，6.11]，P=0.58），差异无统计学意義。如图 6所示。

2.4.4 关节压痛数纳入7篇文献，577个研究对象。合并分析显示存在异质性（P<0.00001，I2=94%），故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA不能减少关节压痛数（MD=-1.38，95%CI[-3.18，0.41]，P=0.13），差异无统计学意义。如图 7所示。

2.4.5 关节肿胀数纳入8篇文献，763个研究对象。合并分析显示存在异质性（P<0.00001，I2=96%），故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA不能减少关节肿胀数（MD=-1.26，95%CI[-2.68，0.16]，P=0.08），差异无统计学意义。如图 8所示。

2.4.6 血沉纳入10篇文献，959个研究对象。合并分析显示存在异质性（P<0.00001，I2=88%），故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA能降低血沉（MD=-7.7，95%CI[-11.89，-3.50]，P=0.0003），差異有统计学意义。如图 9所示。

2.4.7 类风湿因子纳入9篇文献，887个研究对象。合并分析显示存在异质性（P<0.00001，I2=86%），故分析用随机效应模型。结果显示：试验组治疗RA能降低类风湿因子（MD=-11.99，95%CI[-18.21，-5.77]，P=0.0002），差异有统计学意义。如图 10所示。

2.4.8 不良反应纳入9篇文献，888个研究对象。合并分析显示各组之间异质性较小（P=0.50，I2=0%），故分析用固定效应模型。结果显示：试验组治疗RA能减少不良反应（MD=0.55，95%CI[0.38，0.78]，P=0.001），差异有统计学意义。如图 11所示。

2.5 发表偏倚分析应用Revman5.3对纳入文献通过绘制漏斗图进行偏倚风险评估。以临床有效率为评价指标，结果表明漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。如图12所示。

3 讨论

RA是一种自身免疫性疾病，中医属“尪痹”范畴，发病率高且有一定的致残率，发病机制尚未完全明确，目前认为免疫紊乱可能是其发病机制[22]。当前对RA尚无根治方法，属于临床难治性疾病之一，临床主要有西医治疗和中医治疗两种方法，西医治疗常用非甾体类抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素、小分子靶向药、生物制剂等药物治疗，中医治疗多用中药提取物、汤剂、针灸等，充分运用中西医方法联合治疗对改善RA患者病情有重要作用。

MTX是常用抗风湿药物，有良好的免疫抑制和抗炎作用，目前小剂量MTX是临床治疗RA的首选药，但临床上其有效率只能达到60%左右，且有30%～40%患者服用MTX后出现不良反应[23]，因此临床上治疗RA多采用MTX联合其他药物治疗，以增强有效率和降低不良反应。正清风痛宁是《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》推荐的中成药[6]，临床疗效较好，其主要不良反应是皮疹，临床应用后应留观半小时左右，确定是否发生不良反应。目前，正清风痛宁联合MTX治疗RA已在临床上广泛应用，且在RA的治疗中有一定的疗效，有研究[24]显示两者联合应用具有协同作用，能增强抗炎作用和降低不良反应。

此次Meta分析结果表明，试验组能明显提高临床有效率，降低晨僵时间、血沉、类风湿因子、不良反应发生率;但平均握力、关节压痛数、关节肿胀数与对照组无明显差异。因此，正清风痛宁联合MTX治疗RA疗效显著，两药合用增强了协同作用，能明显提高临床疗效，降低药物的毒副作用，具有较好的安全性。

本研究有不足之处，如纳入文献的分配隐藏、盲法处理等不清楚，大部分随机分配方法描述不详，因此纳入研究的高质量文献较少，其中只有1篇文献描述使用随机数字表法，其余11篇文献仅提及使用随机方法;受文献质量的影响，本Meta分析存在局限性，临床试验的设计应该吸取上述不足，真正做到随机分配、分配隐藏、详细记录试验过程中的重要信息，希望更多的临床研究者应用更严格的研究方法对正清风痛宁联合MTX治疗RA疗效的观察，以期报道更高质量的临床观察文献。

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