生育力下降难题

DNA基因链条。

目前，全球平均不孕不育率在10%～15%左右，我国约为15%。中国不孕夫妇约为1200万～1500万对，自然妊娠人群流产率高达10%。另外，我国婴儿出生缺陷率为5.6%，每年新增约90万例患儿。

与此同时，世界老龄化现象严重，我国也不例外，2015年，中国人口总和生育率约为1.6，远低于人口世代更替水平2.1，“全面二孩”政策的出台也没能明显地缓解这种情况。2018年65岁以上人口已达1.67亿。按此趋势，到2050年，中国老龄人口预计将占总人口数的35%，远高于世界平均22%的老龄人口比例。资料显示，从2015到2025年，预测育龄人口的规模将不断下降。

辅助生殖技术的发展与瓶颈

2019年4月15日，北京大学第三医院（以下简称北医三院）的医生像往常一样忙碌：中国大陆首例试管婴儿郑萌珠即将临盆。伴随着一声脆亮的啼哭，体重3850克的男宝宝降生了，就像他妈妈当年一样，作为“试管婴儿二代宝宝”，他的诞生吸引了众人的目光。

时光倒回到1988年3月10日，一个特殊的新生儿在北医三院诞生。那一刻，产房外已经站满了各大媒体的记者，产房内67岁的妇产科专家张丽珠教授正在亲自为这个初生女婴进行详细的检查。张教授首先观察婴儿外表是否正常，又对孩子全身进行了触摸式检查，最后，终于露出笑容。

这个女婴就是中国第一例试管婴儿，她的名字叫郑萌珠。张丽珠教授则是“中国的试管婴儿之母”，她怀抱孩子的瞬间定格，成为张教授最广为流传的照片。中国大陆第一例成功的试管婴儿，意义重大，郑萌珠的降生给无数因不孕不育而需要帮助的中国人带来了希望。

其实，每一个试管婴儿的诞生都充满了不确定性，中国第一个试管婴儿的诞生更是困难重重。郑萌珠的母亲名叫郑桂珍，在成为张丽珠的患者之前她已经有20年的不孕病史，而且就诊时已经38岁。当张丽珠确诊她无法自然生育后，郑桂珍非常伤心，但张教授给出了一个新的方案——试管婴儿。

1987年6月24日，中国大陆第一个试管婴儿的培育工作开始进行。经过吸取卵泡、培养精子、授精、受精卵重新植入等一系列复杂过程之后，7月6日，郑桂珍被确定为早孕。8月3日，通过B超检查，医生们开心地看到了胎儿的心脏搏动，这说明生命过程已经开始，临床妊娠成功了。

在张丽珠团队的精心呵护下，郑桂珍的第一个孩子健康、顺利地来到人间，她的第一声啼哭不仅宣告了一个新生命的诞生，还见证了中国现代医学技术完成了一次重大突破。

从2005年起，中国辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）总体服务量急速上升，远超同期美国CDC给出的ART周期数。

近三年来，北医三院每年的门诊量都在60万左右，很多夫妻因为生育问题来北京就诊。北医三院院长乔杰表示，这些患者大多数是中青年育龄人群，是家庭、社会的中坚力量。通过媒体传播，辅助生殖技术及其衍生技术越来越受到社会公众的广泛关注，不少人甚至将高龄生育的全部希望都寄托在冻卵上。

卵子在冷冻过程中还是不可避免地受到一些伤害，包括温度的变化、冷冻培养液的处理等，且解冻过程也可能破坏卵子的細胞结构。

辅助生殖生殖技术给予很多家庭孕育新生命的希望，但其本身也面临着困境——比如平均每个治疗周期成功率只有30%左右等（注：这里成功率的概念是有一个健康的婴儿出生）。目前，临床科研人员仍在不断探求提高辅助生殖成功率的方法，但无论如何，“高龄”仍是不可避免的、限制辅助生殖成功率的最大因素。

医生进行母婴保健检查

对于试管婴儿费用问题，乔杰表示，目前我国试管婴儿总体费用控制是比较好的，平均下来做一个周期，医药费和技术相应的费用在3万元左右。患者越年轻，病情越简单，只进行常规体外受精胚胎移植的话，需要2.5万元左右。所以越年轻用的药物越少，治疗的效果好，成功率还高。所以一定在适当的年龄去解决生育问题，做好生育评估，早诊早治。“顺利生育健康婴儿的最好方式就是育龄期夫妻在25～28岁这段最好的生育时间科学备孕，尽量不要超过35岁。疾病有时候不可避免，但是人生规划是可以事先做好的，尽量工作生活两不误。”

不断破解配子胚胎发育难题

人类和其他物种同起源于单细胞生物。随着进化，人类与其他生物的遗传差别越来越大，逐渐表现出自身独特性状并将其维持。而这种独特性状的传递正有赖于生殖细胞。孕育新生命的过程中，种子（卵母细胞质量、精子质量）、土地（子宫内膜）和环境（身体局部和整体条件）是关键，而其中卵母细胞质量、精子的质量约占70%的因素。但目前我们对从配子发生到受精以后形成新的个体及其再发育的整个过程仍知之甚少，所以不断探究、解析人类配子胚胎发育调控规律是我们了解自己、试图提高辅助生殖成功率的重要一环。

在高通量单细胞测序等技术的支持下，近年来，乔杰团队和北京大学谢晓亮教授及汤富酬教授合作团队，不断围绕生殖细胞发生、发育及成熟进行了系统性研究，揭示了人类早期胚胎发育，着床过程，胎儿生殖细胞发生、精子、卵泡成熟等多个关键发育阶段的基因组特征、DNA甲基化重编程及其对基因表达的调控关系，从而能使精子及卵细胞中每个基因、碱基都能追踪到亲本来源，这为遗传疾病诊断的连锁分析奠定了基础。

“临床上，着床失败是导致早期流产的重要因素之一。”乔杰表示，胚胎植入的第一步是胚胎在各种激素和生长因子及趋化因子的作用下，胚胎滋养外胚层同子宫内膜上皮细胞黏附继而向内膜侵入。而后，植入后滋养层细胞进一步侵入和分化以维持妊娠防止流产。说来简单，但这一过程却是一个“黑匣子”。

卵子在冷冻过程中还是不可避免地受到一些伤害，包括温度的变化、冷冻培养液的处理等，且解冻过程也可能破坏卵子的细胞结构。辅助生殖技术给予很多家庭孕育新生命的希望，但其本身也面临着困境。

2019年8月21日，乔杰教授课题组和汤富酬教授课题组合作，在《自然》杂志在线发表了名为《利用单细胞转录组和DNA甲基化组图谱重构人类胚胎着床过程》的论文，成功破解了这一“黑匣子”。他们应用体外模拟人类胚胎着床培养体系，经过与高精度单细胞多组学测序技术相结合，首次阐述了人类胚胎着床过程基因表达调控网络和DNA甲基化动态变化规律，解析了围着床期胚胎发育的分子调控机制。

如何避免出生缺陷

胎儿原始生殖细胞发育过程的研究也十分困难。2017年，利用单细胞RNA测序技术，科学家分析了超过2000个胎儿生殖细胞及生殖脊周围体细胞，包括男性和女性胚胎并且涵盖了多个发育时期。此项研究发现女性胎儿生殖细胞经历4个时期：有丝分裂、视黄酸信号传导、减数分裂前期与卵子发生;而男性胎儿生殖细胞则经历3个时期：迁移、有丝分裂与细胞周期阻滞。该项研究描绘的体内正常生理情况下人类胚胎生殖细胞的发育历程将为生殖细胞相关疾病（如不孕不育和畸胎瘤等）的诊断和治疗提供路标。

目前，全球出生缺陷形势严峻，即使在发达国家，出生缺陷发生率也有2%～3%，2012年《中国出生缺陷防治报告》中提到，我国每年新增出生缺陷约90万例，出生缺陷已成婴儿死亡和儿童残疾的主要原因。

中國试管婴儿之母张丽珠教授与郑萌珠。图片|新京报

为什么会出现出生缺陷？乔杰表示，这可由染色体畸变、基因突变等遗传因素引起，也可由孕前及孕期感染、放射线、致畸药品、孕妇糖尿病等环境暴露因素引起，也可由这两种因素交互作用或其他不明原因所致。

我国现已形成出生缺陷三级预防体系。三级预防是指出生以后再去治疗，治疗效果有限且成本高;二级预防是中期引产，但这对母亲来说非常痛苦;一级预防包括婚前及孕前咨询、产前检查，特别对于有遗传病或者已经生育了出生缺陷患儿的家庭来说，胚胎植入前遗传学诊断是从源头预防的最好方法。目前，乔杰教授、谢晓亮教授及汤富酬教授团队创建的胚胎植入前遗传学诊断新方法MARSALA，一次测序完成则能“单基因检测、染色体鉴定及连锁分析”三重诊断。目前已经对600余对夫妇，包括近 200种单基因疾病进行了诊断，希望更多新技术的研发能够让更多的家庭受惠。

◎ 来源|综合新浪科技、百科知识