血清脂联素在急性肾损伤患者中的变化及其与预后的关系*

张梦醒，郭乃凤，俞 燕，袁 莉，范亚平

（1平顶山市第一人民医院肾内科，河南 467000；2南通大学附属医院肾内科）

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)以肾功能进行性减退为特点,当血清肌酐升高0.5 mg/dL,则死亡风险增加6.5倍。近年来AKI发生率呈现上升趋势[1],患者医疗花费大,死亡率高,预后不良者需要肾脏替代治疗[2]。脂联素(adiponectin,ADPN)是一种独特的脂肪因子,为内源性多肽或蛋白,主要由脂肪细胞分泌,心肌细胞、骨骼肌细胞、成骨细胞、内皮细胞、上皮细胞等也有产生,具有调节糖类及脂质代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用[3]。我们先前研究发现慢性肾衰竭大鼠血清ADPN高于健康对照组[4],慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)非透析患者ADPN水平随分期提高而上升,CKD患者低ADPN组发生心脑血管事件的比例高于高ADPN组,证明ADPN对CKD患者心脑血管有一定的保护作用,能减少不良事件发生的风险[5]。本研究选取南通大学附属医院2017年7月—2018年7月AKI住院患者108例,分析血清ADPN水平变化及其与预后的关系,探索ADPN是否有助于AKI患者肾功能的恢复,为改善患者预后提供新途径。

1资料与方法

1.1 一般资料AKI住院患者108例,其中男性58例,女性50例,平均年龄59.67±17.94岁;30例健康体检者为对照组,其中男性17例,女性13例,平均年龄54.23±16.42岁。两组性别、年龄、体质量指数、白蛋白、血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),见表1。根据不同病因将AKI患者分为三组：肾前性23例,包括感染性休克、失血过多和脱水等导致肾脏血流灌注不足等病因;肾性74例,包括进展迅速的肾小球肾炎、慢性肾脏病急性加重、急性肾小管坏死、缺血再灌注等病因;肾后性11例,包括肾结石、肿瘤占位、前列腺肥大等病因。根据血清肌酐和尿量水平对AKI进行分期(表2)：1期7例,2期19例,3期82例。纳入标准：(1)符合2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes,KDIGO)指南中AKI诊断标准;(2)发病前未口服噻唑烷二酮类降糖药物及调节血脂等药物。患者均自愿参加本研究,并签署知情同意书。排除长期口服影响血清脂联素水平药物者。

表1 AKI组与对照组临床生化指标比较（±s）

表1 AKI组与对照组临床生化指标比较（±s）

类别 AKI组 对照组 P值男/女(例) 58/50 17/13 0.773体质量指数(kg/㎡) 23.30±3.51 23.04±1.09 0.345白蛋白(g/L) 34.87±8.97 36.03±3.55 0.141血糖(mmol/L) 5.95±2.58 5.22±0.87 0.065总胆固醇(mmol/L) 4.02±1.23 3.55±1.34 0.078甘油三酯(mmol/L) 1.66±0.87 1.36±0.98 0.081高密度脂蛋白(mmol/L)0.92±0.36 1.01±0.77 0.268低密度脂蛋白(mmol/L)2.32±0.84 2.40±0.32 0.211

表2 AKI分期标准

1.2 方法AKI患者于住院当天及住院治疗1周或出现尿量增多后(第一次随访)分别留取外周静脉血,对照组于体检日空腹状态下抽取外周静脉血。血ADPN测定采用ELISA法,按试剂盒(上海西塘生物公司)说明书操作,其他生化指标采用我院生化室自动生化仪进行检测。出院3个月后进行第二次随访,评估预后。

1.3 预后评定标准 肾功能恢复正常水平为治愈,肌酐水平较发生AKI时有所下降,但未降至正常范围为缓解,肌酐未恢复,甚至需要继续肾脏替代治疗为未愈。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料以±s表示,两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA),两因素间关系采用Pearson相关分析。采用Kaplan-Meier法绘制治愈曲线,生存分析采用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 AKI组与对照组入院时ADPN水平比较AKI组患者入院时血清ADPN为18.30±10.55 mg/L,高于对照组入院时的3.25±2.15 mg/L,差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 AKI组不同病因、不同分期患者入院时ADPN水平比较 肾前性、肾性、肾后性AKI患者血清ADPN分别为15.45±7.29 mg/L,20.76±11.10 mg/L和18.28±13.50 mg/L,3组间差异无统计学意义(P＞0.05)。1期、2期、3期AKI患者血清ADPN水平分别为16.52±11.43 mg/L,15.37±10.69 mg/L和18.29±10.54 mg/L,3期间差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 随访期患者血肌酐及ADPN水平变化108例AKI患者第一次随访时血肌酐水平为373.66±295.36μmol/L,低于入院时的605.08±332.93μmol/L,ADPN水平为21.78±10.53 mg/L,高于入院时的18.30±10.55 mg/L,差异均有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 患者预后与脂联素关系108例AKI患者中37例治愈,53例缓解,16例未愈,失访2例。血清ADPN水平治愈组24.53±9.52 mg/L,缓解组23.66±10.74 mg/L,未愈组15.52±9.30 mg/L。治愈组血清ADPN水平最高,缓解组次之,均高于未愈组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。治愈组与缓解组ADPN水平差异无统计学意义(P＞0.05)。以106例AKI患者血清ADPN水平的中位数作为界值,分为高ADPN和低ADPN各53例,结合预后情况绘制Kaplan-Meier治愈曲线,结果显示,与低ADPN患者比较,高ADPN患者治愈率更高(χ2=4.567,P＜0.05)。见图1。

图1 不同ADPN水平患者Kaplan-Meier治愈曲线

2.5 AKI患者血清脂联素水平相关因素分析 相关分析显示,ADPN与白蛋白(r=-0.185)、球蛋白(r=-0.108)、血糖(r=-0.179)、血钾(r=-0.004)、血沉(r=0.072)、年龄(r=0.166)等无相关性(P＞0.05),与血红蛋白(r=-0.429)、体质量指数(r=-0.314)、C反应蛋白(r=-0.244)呈负相关(P＜0.05)。

3 讨 论

近年来,急性肾衰竭的概念已从急性肾功能衰竭转变为急性肾损伤(AKI),AKI更强调疾病早期诊断、早期治疗的重要性。目前肾性因素仍然是导致AKI的主要病因,各种肾细胞(肾小管细胞、内皮细胞和系膜细胞等)损伤(代谢、功能和形态),血管内皮损伤和炎症反应均可引起血管收缩因子(如内皮素、肾素-血管紧张素系统、血栓素A2等)产生过多,而血管舒张因子一氧化氮、前列腺素(PGI2、PGE2)等合成减少。这些变化进一步引起血流动力学异常,包括肾血流量下降,肾内血流重新分布,肾皮质血流减少,肾髓质充血等,加之组织缺氧、炎症反应、细胞凋亡和坏死等因素引起GFR下降[6]。迄今为止尚无有效措施可以减轻组织损伤、促进修复、防止慢性纤维化的发生。ADPN是脂肪细胞特异性分泌的蛋白,已发现脂联素受体有三种,分别为脂联素受体1(adiponectin receptor 1,AdipoR1)、脂联素受体2和T-钙黏蛋白[7]。在肾脏中AdipoR1表达较多,与其受体结合后使肾脏腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)激活并磷酸化。研究表明,AdipoR1通过激活AMPK保护肾脏免受炎症、纤维化或氧化损伤[8]。ADPN在体内发挥抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等作用,在炎症反应及组织修复过程中起着重要作用[9]。

本研究结果显示,AKI患者血清ADPN水平明显升高,可能原因有：(1)肾脏对血清ADPN的排泄减少。我们先前的研究发现慢性肾衰竭非透析患者体内ADPN水平随着肾功能的下降呈上升趋势,虽有尿ADPN增多,但不足以排泄增多的血ADPN[5]。YATURU等[10]研究发现,随着肾功能下降,尿ADPN清除率下降。AKI患者肾小球滤过率下降,可引起ADPN在体内蓄积。(2)AKI患者体内出现代谢紊乱,多种炎性因子及细胞因子增加,ADPN发挥抗炎症反应、血管内皮保护、抗缺血再灌注损伤等作用,通过激活AMPK及抑制NF-κB信号来减少炎症及氧化应激作用[11]。ADPN水平升高可能是机体对细胞损伤、炎症等启动的自我保护措施。

随着研究的深入,发现ADPN越来越多的生物学效应。ADPN可以由肾细胞分泌,对肾损伤后的功能恢复具有保护作用,AdipoR1通路在肾近端小管炎症损伤的体内外模型中具有重要作用[9,12]。AKI组织损伤主要包括肾小管上皮损伤、微血管内皮损伤以及免疫炎症反应介导的组织损伤[13]。本文随访结果显示,治愈组及缓解组患者ADPN水平高于未愈组,推断ADPN在肾脏损伤修复过程中发挥重要作用。ADPN对AKI肾脏保护机制可能有：(1)抗凋亡作用。AKI发生后肾小管上皮细胞发生变性、凋亡、坏死、脱落等,通过提高AKI小鼠体内ADPN水平能够抑制TNF-α的释放,抑制肾脏皮质Caspase3表达,从而减轻肾小管上皮的凋亡,延缓肾组织的损伤[4]。(2)抗炎症作用。AKI患者肾小管上皮损伤后释放促炎细胞因子,如TNF-α、IL-6、IL-1β和转化生长因子-β等。ADPN水平升高可降低蛋白尿、肾小球肥大和肾脏组织的炎症反应,ADPN的肾脏保护作用与改善内皮功能障碍、降低氧化应激、上调内皮一氧化氮合酶表达有关,这些作用依赖AdipoR1激活AMPK通路[14]。内皮细胞炎症实验发现,棕榈酸诱导TNF-α、IL-6分泌,ADPN通过ROS/IKKβ途径,抑制炎症因子的产生,改善内皮细胞炎症[15]。

综上所述,本研究发现AKI患者血清ADPN水平升高,ADPN水平与病因及分期无关,高ADPN患者预后相对较好,可能与ADPN抑制炎症反应的作用有关,但有关AKI与ADPN间的确切作用机制仍需进一步研究。