重复经颅磁刺激对注意缺陷多动障碍患儿的疗效研究

陶丹红 孔微 陶明 卢眺眺 韩耀静 邹莹 吴绪旭 石敏

注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）是一种以注意缺陷为主，常伴有活动过多、行为冲动、学习困难等临床特点的精神障碍，通常发生在12岁前，是当今儿童精神卫生领域研究最广泛的疾病之一，影响着世界8%～12%的儿童[1]。该病分为注意缺陷为主型、多动/冲动为主型、注意缺陷与多动/冲动混合型。ADHD患病率男孩高于女孩，其中美国ADHD患儿男女比为 4∶1～9∶1，我国患儿男女比约为 3∶1[2]。过去许多学者认为ADHD患儿至青春期后症状会减轻，但一项对ADHD患儿长期随访和成人的回顾性研究发现，这些症状对个体的认知及行为产生持续性影响，很多症状延续至成人阶段[3]，表现为工作效率降低、人际交往障碍和物质滥用等[4]。此外，ADHD通常会伴发其他行为障碍，如品行障碍、学习障碍、睡眠紊乱等[5]。因此，尽早确诊并给予及时、有效的治疗，对ADHD患儿预后及成长具有重要意义。近年来，除了药物治疗，很多干预方法开始用于ADHD的治疗，如重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）、脑电生物反馈、心理治疗等。因此，本研究采用SNAP-Ⅳ量表（父母版）、视听整合持续操作测试（integrated visual and auditory continuous performance test,IVACPT）、脑涨落图分析（encephalofluctuography,EFG）对rTMS治疗前后ADHD患儿的注意力功能等进行评估，以探讨rTMS对ADHD患儿的临床疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2019年1月至2020年12月在浙江中医药大学附属第二医院就诊的ADHD中注意缺陷与多动/冲动混合型患儿33例，其中男28例，女5例；年龄 7～14（9.39±2.14）岁；病程 12～84（41.39±23.41）个月。纳入标准：（1）ADHD的诊断符合美国精神障碍诊断统计手册第5版相关标准[6]，属于注意缺陷与多动/冲动混合型；（2）年龄 7～14 岁；（3）病史超过 6 个月且6个月内未接受相关治疗；（4）无明显智力缺陷（联合瑞文智力测验显示智商＞80）；（5）躯体健康，全身发育无明显异常，听力无障碍，裸眼/矫正视力达4.9～5.0；（6）无其他精神疾病、严重器质性疾病；（7）无物质滥用史。本研究经浙江中医药大学附属第二医院医学伦理委员会审查通过，所有患儿及家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 使用武汉依瑞德CCY-I磁场刺激仪。患儿仰卧位，嘱全身肌肉放松；线圈与患儿头部相切，通过刺激患儿右侧大脑运动皮质引起肉眼可观察到的肌肉收缩来确定静息运动阈值，刺激强度从30%开始，每次以5%的幅度逐步增加刺激强度，直到10次刺激中有5次能够诱发出左手手指的跳动，即该患儿的静息运动阈值。治疗时患儿躺在治疗床上，身上去除金属物品。先行左侧前额叶背外侧1 Hz的rTMS治疗，刺激线圈放置在左侧背外侧额叶皮质，刺激强度从50%静息运动阈值开始（每维持5次治疗后，在患儿可耐受情况下增加5%的刺激强度，最高不超过80%静息运动阈值），刺激时间8 s，刺激个数8个，间歇时间3 s，重复次数81次，总刺激个数648个，治疗持续时间15 min。再行右侧前额叶背外侧5 Hz的rTMS治疗，刺激线圈放置在右侧背外侧额叶皮质，刺激强度从50%静息运动阈值开始（每维持5次治疗后，在患儿可耐受情况下增加5%的刺激强度，最高不超过80%静息运动阈值），刺激时间3 s，刺激个数30个，间歇时间35 s，重复次数23次，总刺激个数690个，治疗持续时间15 min。隔天治疗1次，连续治疗12周。

1.3 观察指标 治疗前后由同一位研究人员指导家长完成SNAP-Ⅳ量表（父母版）评估，同时对患儿行IVA-CPT和EFG检测，观察rTMS治疗过程中可能出现的头晕、头痛、睡眠障碍、癫痫发作等不良反应发生情况。

1.3.1 SNAP-Ⅳ量表（父母版）评估 该量表内容包括注意力缺陷（条目 1～9）、多动-冲动（条目 10～18）和对立违抗性障碍（条目19～26）3个因子，每个条目分为4个等级：完全没有为0分；有一点点为1分；不算少为2分；非常多为3分。如果注意力缺陷因子或多动-冲动因子评分≥1.6分，基本确定为ADHD；如果在1.1～1.5分之间，那么这两个因子条目里必须至少有5项评分为2分和（或）3分才可以确定为ADHD；如果两个因子评分≤1分，则不考虑ADHD。该量表具有良好的信度和效度[7]，家长根据儿童实际情况进行填写。

1.3.2 IVA-CPT 使用南京伟思医疗科技有限责任公司提供的IVA-CPT软件，由500个刺激组成，包括听觉和视觉刺激（1或2）。当听到或看到“1”时，点击鼠标左键1次，此为靶刺激；当听到或看到“2”时，不作反应，此为非靶刺激。整个测试持续时间20 min，测试结束后系统会得出相关指标（综合控制力商数、听觉/视觉控制力商数、综合注意力商数、听觉/视觉注意力商数）。ADHD分型依据IVA-CPT结果[8]，综合控制力商数和综合注意力商数均＜85判定为注意缺陷与多动/冲动混合型。

1.3.3 EFG 使用中国北京舒普生EFG仪，脑电信息中超慢波频率与相应神经递质的突触后电位具有相关性，每一种超慢波频率对应一种神经递质的突触后电位，这种对应关系（密码关系）在近20年来已被验证：1 mHz超慢波对应γ-氨基丁酸，3 mHz超慢波对应兴奋因子3，6 mHz超慢波对应兴奋因子6，5 mHz超慢波对应乙酰胆碱，7 mHz超慢波对应去甲肾上腺素，11 mHz超慢波对应多巴胺，4 mHz超慢波对应5-羟色胺，2 mHz超慢波对应谷氨酸，13 mHz超慢波对应抑制因子13。依照国际标准10/20系统设置16导电极，在受试者清醒、闭目、安静状态下采集10 min脑电信息，对删除干扰信息及伪差后的脑电信息计算若干超慢波功率值，包括 1 mHz（γ-氨基丁酸）、2 mHz（谷氨酸）、3 mHz（兴奋因子 3）、4 mHz（5-羟色胺）、5 mHz（乙酰胆碱）、6 mHz（兴奋因子 6）、7 mHz（去甲肾上腺素）、11 mHz（多巴胺）和13 mHz（抑制因子13）的绝对功率值、相对功率值和全脑总功率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，治疗前后SNAP-Ⅳ量表评分、IVA-CPT各项指标及EFG各项指标比较采用配对样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后SNAP-Ⅳ量表（父母版）评分比较 经过12周rTMS治疗后，ADHD患儿SNAP-Ⅳ量表（父母版）总分及注意力缺陷均分、多动-冲动均分较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；对立违抗障碍均分治疗前后变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 33例ADHD患儿rTMS治疗前后SNAP-Ⅳ量表（父母版）评分比较（分）

2.2 治疗前后IVA-CPT结果比较 经过12周rTMS治疗后，ADHD患儿IVA-CPT各项检测指标较治疗前均明显改善，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 33例ADHD患儿rTMS治疗前后IVA-CPT结果比较

2.3 治疗前后EFG检测结果比较 经过12周rTMS治疗后，ADHD患儿脑电超慢波绝对功率值、相对功率值、全脑总功率与治疗前比较，差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表3。

表3 33例ADHD患儿rTMS治疗前后EFG检测结果比较

2.4 rTMS相关不良反应 rTMS治疗过程中均未出现明显的不良反应，仅1例患儿在初次接受rTMS治疗时自诉轻微头皮不适，在可耐受范围内，接受第2次治疗时即缓解，无其他不适。

3 讨论

ADHD是近年来临床上较为常见的疾病，若患儿在发病期未接受相关治疗，错过最佳治疗时期，则对其将来的学习、生活和社会行为等可能造成不良影响，对患儿本人及家庭也会带来较大的负担[9]。目前治疗ADHD的方法主要有药物治疗、心理治疗、物理治疗等。鉴于药物治疗存在不同程度的不良反应，不少家长更倾向于选择非药物治疗或两者结合的综合性治疗。rTMS具有无创、有效、无痛、易于重复和操作等特点，在认知功能及神经肌肉功能的恢复、精神疾病的治疗与康复中应用日益广泛。rTMS的基本原理是在放置于头部上方的线圈中通入脉冲电流，进而在线圈周围产生脉冲磁场，由脉冲磁场在头部产生感应电流，对脑组织进行规律而重复的刺激[10]，从而促进多巴胺的释放、调节皮层的兴奋性，对大脑局部组织的血流及代谢产生积极影响，调节高级中枢神经系统部分神经递质及不同脑区的多种受体，如脑源性营养因子、5-羟色胺受体等，进而调节脑功能状态[11]。

目前关于rTMS治疗ADHD的疗效研究国外有一些报道，而国内相关研究较为少见。rTMS根据刺激频率不同，可分为低频 rTMS（≤1 Hz）和高频 rTMS（≥5 Hz）。低频rTMS可通过其对运动皮层的抑制作用，使患儿兴奋性和抑制性进程失衡的运动皮层功能恢复正常，往往认为与多动、冲动等症状改善有关；高频rTMS可增加皮层的兴奋性，提高额区脑功能及觉醒水平，从而改善注意力缺陷。2011年，Niederhofer[12]将低频rTMS（作用于背外侧前额叶皮层）应用于接受哌醋甲酯治疗的ADHD患儿，疗效明显且有助于减少原来使用药物的剂量。2014年Gomez等[13]对左侧前额叶背外侧进行低频rTMS，刺激强度为90%静息运动阈值，证明rTMS可以改善患儿的多动及冲动、注意力缺陷等症状。与之相反，2010年Bloch等[14]研究对ADHD患儿右背外侧前额叶皮层进行单疗程100%静息运动阈值强度的高频rTMS治疗，结果发现患儿的注意力缺陷较前明显改善。有学者对青少年ADHD患者右侧前额部进行为期2周的10 Hz的rTMS治疗，虽然未出现不良反应，但研究结果仍未能证明治疗的有效性[15]。可见，rTMS采用的刺激部位、刺激强度、刺激频率、治疗时程等不同，对ADHD患儿的临床疗效也不尽相同，因此仍需要更多的临床研究进一步观察rTMS的疗效。

参考国内外文献资料并结合临床观察，本研究对注意缺陷与多动/冲动混合型ADHD患儿先行左侧前额叶背外侧1 Hz的rTMS治疗15 min，再行右侧前额叶背外侧5 Hz的rTMS治疗15 min。隔天治疗1次，连续治疗12周；然后采用SNAP-Ⅳ量表（父母版）对受试者症状进行评估，但该量表测验具有一定的主观局限性。因此，本研究还在治疗前后对ADHD患儿行IVA-CPT检测，以评估多动、冲动行为和注意力情况；同时行EFG检测，以客观反映大脑功能状态。IVACPT、EFG检测结果结合主观性量表评分进行综合评判，使本研究更具可靠性。有研究推测rTMS对神经元可塑性的调整效应是其应用于治疗的基础，尤其是针对脑区存在过度活化或活化不足的神经精神疾病方面具有极大的潜力，而ADHD发病的可能机制为额叶功能活化不足，故理论上采用rTMS治疗ADHD有可能产生较好的疗效[16-17]。本研究SNAP-Ⅳ量表（父母版）评分、IVA-CPT检测结果均提示rTMS可以改善ADHD患儿的临床症状，提高其注意力并控制多动、冲动行为。结合ADHD的病因，考虑可能的作用机制是rTMS促进神经递质尤其是多巴胺的释放，并从整体上对大脑皮质的血液循环进行调整，进而有助于神经细胞的生长，调整相应脑区的功能活动[18]。在IVA-CPT的各项指标中，控制力商数主要评价被试者整体协调能力和意志控制能力，表明行为指标的错选（测量被试者的多动、冲动行为）；注意力商数主要衡量被试者的注意力和对变化作出反应的灵敏程度，表明行为指标的漏选（测量被试者的注意力）[19]。本研究发现，经过12周rTMS治疗后，ADHD患儿短期内EFG检测结果未见明显变化，但IVA-CPT各项指标均明显升高，提示其注意力和抑制控制的损害得到改善。

rTMS治疗的安全性也是许多患儿家长、研究者及临床医生关心的问题。随着对rTMS研究的不断深入，目前已证实严格按照安全指导推荐的治疗范围进行操作是安全的。早在2006年，该治疗方法被美国FDA批准用于抑郁症的临床治疗，目前全球多个研究中心在运用该技术，涉及学科包括精神病学、神经病学、康复医学、认知科学等。据报道，rTMS治疗过程中可能出现的不良反应有局部不适、头痛、头晕、短暂听力改变等[20]，但症状一般较轻微且多于治疗刚开始时出现，之后可逐渐耐受、消失。本组患儿在接受rTMS治疗过程中均未出现明显的不良反应，仅1例患儿在初次接受rTMS治疗时自诉轻微头皮不适，但在可耐受范围内，接受第2次治疗时即缓解，无其他不适。可见，rTMS治疗安全、可靠。

综上所述，rTMS治疗能有效改善ADHD患儿注意力、多动等临床症状，且无明显不良反应，可作为安全有效的非药物治疗方法应用于临床。但本研究也存在一些不足，今后仍需扩充样本量，增加评估手段，延长评估时间，增加rTMS与临床药物治疗、其他非药物治疗单独及联合应用的效果比较，以探讨更优的治疗方案。