肠道菌群在多囊卵巢综合征中的作用及中医治疗研究进展

夏璐 张真真 万贵平

[摘要]多囊卵巢综合征（PCOS）好发于育龄期妇女，以月经失调、不孕等为主要临床表现，发病率逐年升高。目前西医治疗以降低雄激素、改善胰岛素抵抗、促排卵为主，但有一定的局限性，包括疗效欠佳、并发症多等。多项研究发现，PCOS 发生发展与肠道菌群相关。肠道菌群被称为“人类第二大基因组”“被遗忘的器官”，近年来成为感染性、免疫性以及代谢性疾病的研究热点。本文主要从肠道菌群失调所致的高雄激素血症、胰岛素抵抗、慢性炎症及代谢综合征探讨与 PCOS 发生和发展的相关性。中医运用中药复方、针灸等方式调和胃肠肝脾、平衡肠道菌群、维持肠道内环境稳态，为 PCOS 病因病机的认识及治疗提供新的切入点。[关键词]多囊卵巢综合征;肠道菌群;相关性;中医治疗

[中图分类号] R614.2;R-1  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）24-0077-04

Role of intestinal flora in polycystic ovary syndrome and the research progress of TCM treatment

XIA  Lu1，2      ZHANG  Zhenzhen1，2      WAN  Guiping1，2

1. Department of Obstetrics and Gynecology， Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine of Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu， Nanjing 210028， China;2. Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine， Jiangsu， Nanjing 210028， China

[Abstract] Polycystic ovary syndrome （PCOS） occurs frequently in women of childbearing age， with menstrual disorder and infertility as the main clinical manifestations， and the incidence is increasing year by year. At present， western medicine mainly reduces androgen， improves insulin resistance and promotes ovulation， but it has some limitations， including poor curative effect and many complications. Many studies have found that the occurrence and development of PCOS is related to intestinal flora. Intestinal flora is called "the second largest human genome" and "forgotten organ"， and it has become the research focus of infectious， immune and metabolic diseases in recent years. This article mainly discusses the correlation between hyperandrogenism， insulin resistance， chronic inflammation and metabolic syndrome caused by intestinal flora imbalance and the occurrence and development of PCOS. The use of traditional Chinese medicine （TCM） compound prescription， acupuncture and other methods to regulate the stomach， intestine， liver and spleen， balance the intestinal flora， maintain the homeostasis of the intestinal environment， and provide a new breakthrough point for the understanding and treatment of the etiology and pathogenesis of PCOS.

[Key words] Polycystic ovary syndrome; Intestinal flora; Correlation; TCM treatment

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）以月经稀发、高雄激素血症、糖脂代谢紊乱等为主要特征，是一种常见的生殖内分泌代谢性疾病[1]，全球发病率为6%～10%[2]。PCOS 的病因和发病机制尚不明确，目前认为与下丘脑-垂体-卵巢轴失调、肾上腺分泌功能异常、遗传和环境[3]等因素密切相关。Tremellen等[4]提出肠道菌群失调并发的肠屏障功能障碍和内毒素血症可以驱动高雄激素血症、慢性炎症及胰岛素抵抗的假说。由于肠道菌群数量庞大，生理作用广泛，近年来对其相关领域的研究越发受到重视。肠道菌群数量及结构的改变与人体内分泌及代谢水平密切相关。因此，基于肠道菌群新角度认识 PCOS 的发生发展的可能性，并对中医药治疗肠道菌群失调的方法进行综述，为 PCOS 的辅助治疗提供参考。

1肠道菌群概述

在正常人体肠道内定植着数量庞大、种类丰富的微生物，其中以细菌为主的，统称为肠道菌群。其数量高达10×1014，种类>1000种，是人体细胞总和的10倍，广泛参与多种生理活动[5]。人类绝大多数肠道菌群由杆菌和厚壁菌两个门构成，其次较常见的包括梭杆菌门、变形菌门、放线菌门等[6]。根据与宿主的利害关系可分为益生菌、中间菌、有害菌。根据菌群比例失调的严重程度可分为3度，I 度：无或轻微临床症状，仅细菌定量改变，主要特征为暂时性和可逆性;Ⅱ度：相关临床症状明显，去除病因后菌群失调的状态不可逆;Ⅲ度：过度繁殖的过路菌替代正常肠道菌群引起感染症状，又称为菌群交替症。药物、年龄、饮食结构、肠动力异常、免疫功能障碍等因素是引起肠道菌群失调的重要原因。腹痛、腹泻（水样便或黏液脓血便）、肠鸣为菌群失调的主要臨床表现，有时可伴有发热、消化道不适、水电解质紊乱、低蛋白血症等，甚者可能出现休克症状。

2肠道菌群失调与多囊的相关性机制

2.1肠道菌群与高雄激素血症

储维薇等[7]予以雌性大鼠每日皮下注射脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone， DHEA）建立 PCOS 大鼠模型，连续注射28 d，同时设对照组，注射等量磷酸缓冲盐溶液。造膜完成后，采用 Illumina 高通量测序技术检测两组大鼠肠道菌群的变化，结果表明 PCOS 大鼠模型的肠道菌群显著变化。同时有研究发现病理性高雄激素水平也可影响其肠道菌群[8]。对雌性新生鼠一次性注射大剂量睾酮可引起持续的肠道菌群谱改变，表现为微生物多样性下降，厚壁菌门（firmicutes）与拟杆菌门（bacteroidetes）比值升高，并伴有体重增加及胰岛素抵抗。

2.2肠道菌群与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（insulin resistant， IR）是 PCOS 发生和发展的主要病理变化之一。B?ckhed等[9]首次证明肠道菌群与胰岛素抵抗有关，其机制可能为影响能量代谢、发生炎症反应及免疫反应等。肠道微生物通过促进三酰甘油的合成和抑制脂肪酸的氧化来促进能量吸收，这可能会影响人体的能量平衡，导致 IR。Ndeh等[10]发现肠道菌群能酵解碳水化合物生成短链脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs），能够参与宿主能量代谢。SCFAs 可通过激活5'AMP 活化蛋白激酶（AMPK）增加人体脂肪酸氧化和能量消耗，减轻体重，并证明高脂饮食喂养的小鼠 IR 和糖耐量的改善与肠道菌群的稳态密切相关[11]。肥胖女性体内酪酪肽（PPY）和胰高血糖素样肽1（GLP-1）分泌增多， PPY 能增加肠道转运率，减少食物中热量的吸收， GLP-1由 SCFAS 与 G 蛋白耦连受体（GPR）43结合产生[12]，能增加胰岛素分泌，降低餐后血糖，增加饱食感，延缓胃排空[13]。

2.3肠道菌群与代谢综合征

代谢综合征[14]（metabolic syndrome， Mets）是指肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等常见的代谢性疾病同时出现于一个个体中，肠道菌群失调是代谢综合征的潜在致病因素。肠道微生物及其代谢产物通过影响宿主的能量吸收、代谢平衡调节等方面在 Mets 的发生发展中起关键作用，其结构的改变可引起内环境失衡从而诱发 Mets 等多种疾病。一方面，高脂饮食能引起小鼠肠道变形杆菌门、后壁杆菌门的比例显著增加，拟杆菌门显著减少，增加2型糖尿病和肥胖的发病风险;另一方面，动物粪菌移植实验也证明了通过改善菌群的种类和丰度，对一些代谢性疾病具有良好的疗效[15]。

2.4肠道菌群与慢性炎症

Cani等[16]首次提出由肠道菌群产生的“内毒素血症”可能是启动炎症活动重要因素。研究表明，不合理的饮食结构（如高糖、高脂、低膳食纤维）可以造成菌群失调，导致肠道黏膜屏障破坏。而革兰阴性菌增殖，细胞壁组分脂多糖分泌增加，并以脂蛋白的形式入血，通过结合固有免疫细胞表面的 TLR4受体[17]，进一步激活 NF-κB 等信号通路，分泌一系列的促炎因子，诱导炎症发生[18]。

3基于调节肠道菌群的中医治疗

古代医家文献无多囊卵巢综合征这一病名的记载，根据其临床表现将其归属于“月经稀发”“闭经”“不孕”等范畴。中医认为益气健脾、燥湿化痰、疏肝和胃、补肾化瘀等治则可以改善肠道菌群结构，修复肠道黏膜，增强抵御屏障。

3.1中医治疗原则及复方

张景岳注：“脾属土，土为万物之本，故运水谷、化津液以灌溉于四脏也。”脾为人体气机升降的枢纽，居中央以灌四旁，全身脏器发挥正常功能都离不开脾的充养。肠道菌群失调表现的腹痛、腹泻、肠鸣、恶心、呕吐等胃肠道症状与中医脾胃失和的病机不谋而合，应益气健脾、调和胃肠。脾为气血生化之源，亦是生痰之源。中医认为“胖人体质多痰湿”“百病皆由痰作祟”。朱丹溪在《丹溪心法》中提到：“若是肥盛妇人，禀受甚厚，恣于酒食，则经水不调，不能成胎”。“躯脂满经闭”均表明脾湿痰聚所出现的月经不调、闭经、不孕是多囊的典型表现，应化痰祛湿、扶助正气。此外肝主疏泄，喜条达而恶抑郁。若肝气郁结，疏泄失司，致津液代谢失布，痰湿产生，理应佐以疏肝解郁、调和肝脾。肾藏精主生殖，是先天之本，元气之根。当肾精天癸冲任胞宫轴的源头肾精充足时，胞宫才能定期藏泄。若肾精亏虚，则血海空虚，表现为月经稀发或周期延长甚至闭经;若肾气不足，推动无力，血液淤积体内，瘀阻胞宫致不孕或闭经，宜滋肾补肾、活血化瘀。

3.1.1益气健脾、调和胃肠李顺景等[19]等研究发现，加味桃红四君子汤能明显改善青春期 PCOS 患者的月经状况、性激素水平及减小卵巢体积。阙丽梅[20]指出益气健脾、渗湿止泻的参苓白术散加味可通过改善脾胃的运化功能而增强机体对营养的吸收并提高机体免疫力。通过促进肠道蠕动，以减少内毒素的吸收，从而调节肠道菌群，抑制肠黏膜损伤，调节紊乱的免疫功能。黄文武等[21]发现脾虚型大鼠模型肠道菌群微生态平衡遭到破坏，肠道益生菌数量和菌群种类减少。运用四君子汤及其单味中药水煎液灌胃干预后，粪便中总 SCFAs、乙酸、丙酸、丁酸显著增加，肠道菌群结构得到改善。

3.1.2化痰祛湿、扶助正气徐世倩[22]将90例痰湿型 PCOS 患者按随机对照原则分为中药组、西药组和中医药组，每组各30例。中药组予以苍附导痰丸、西药组予以达英-35、中西药组予以达英-35联合苍附导痰丸，治疗三个月后观察其中医证候疗效、治疗前后腰臀比、BMI、女性激素六项。结果显示，中西药组的总有效率最高，且痰湿型 PCOS 患者治疗后肠道菌群在微生物种类和不同微生物的丰度比治疗前有明显改善且差异显著，主要影响肠道微生物中革兰阴性菌、潜在致病菌的菌群代谢及丰度。陈亚昕等[23]选择 SPF 级 SD 大鼠，建立2型糖尿病模型。随后将模型组分为模型对照、黄连温胆汤组和二甲双胍组，分别给予等体积的生理盐水和相应药物治疗，并设立空白对照组。用药四周后取材检测，结果显示具有清热化痰功效的黄连温胆汤能显著降低模型鼠空腹血糖值，显著升高血清中 INS 含量。在菌群方面，Firmicutes、G+菌梭菌纲（Clostridia）及芽孢杆菌纲（Bacilli）升高， G-菌拟杆菌纲（Bacteroidia）、Bacteroidetes、Bacteroidetes/ Firmicutes 比值明显下降。提示黄连温胆汤通过调控肠道菌群、从而提高胰岛素含量、降低血糖，防治2型糖尿病。

3.1.3疏肝解郁、调和肝脾张星星等[24]报道健脾疏肝方联合针灸能显著缓解腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者的肠道症状，升高患者双歧杆菌、乳酸杆菌数量，下调肠杆菌数量，提升肠道定植抗力。上方随症加减化裁，能明显改善患者胃肠道症状，调节肠道菌群结构。彭龙等[25]通过高盐高脂高饮食诱导建立 Mets 大鼠模型，采用16S rDNA 高通量测序技术对大鼠粪便菌群进行分析。结果显示与模型对照组相比，以疏肝健脾为主的自拟柴芪汤能提高肠道菌群物种丰度，促进肠道菌群促成结构的恢复。    3.1.4滋肾补肾、活血化瘀潘文等[26]运用补肾化瘀汤加减治疗36例 PCOS 伴 IR 的患者三个月，观察其内分泌性激素指标、BMI、血糖、胰岛素水平。治疗后患者 LH、BMI 明显降低， FSH、E2、PRL、T 均有所下降，差异有统计学意义。李吉武等[27]用温阳益气活血方加减治疗糖尿病腹泻患者，结果显示中药组能明显升高患者肠道中双歧杆菌、拟杆菌数量，降低肠桿菌、肠球菌、酵母菌数量，且明显优于对照组。益肾温阳化瘀法可以调节肠道微生态，提高机体防御机制，机体免疫力。

4针灸治疗

针灸可调节脑-肠轴，以调节肠道菌群比例，增加有益菌群的数量，改善肠道菌群的多样性[28]。临床选取治疗 PCOS 的高频穴位主要有中极、气海、三阴交[29]等，对远期并发症的防治具有一定的临床意义。彭艳等[30]报道通过针刺不同穴位可以改变肠道菌群分布，提高机体益生菌含量，维持人体内外环境的平衡，从而降低 PCOS 发病的概率。

5小结与展望

中医药通过调节肠道菌群，改善机体高雄激素血症、胰岛素抵抗、Mets、慢性炎症等状态[31]。PCOS 的发病主要与肝、脾、肾三脏密切相关，肾虚癸水不足、脾虚气血乏源、肝郁气机阻遏为致病之根本[32-33]。中医药调节菌群失调有良好的中医理论基础，且具有副作用小、复发率低、经济、便捷等优势[34-35]。未来可以从 PCOS 患者肠道菌群不同结构对应的不同中医证型入手，找到中西医的“契合点”，以健脾益气、化痰祛湿、调肝补肾、活血化瘀等治则出发，佐以针灸治疗，针药结合，从而为中医药防治PCOS提供参考和依据。

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（收稿日期：2021-07-09）