长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病疗效的Meta分析

姚 越 郭姝婧 李业贤 程 毅 张国强，

1河北医科大学第一医院皮肤科，石家庄，050031；2河北医科大学第四医院皮肤科，石家庄，050000

甲真菌病是一种由皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌引起的慢性传染性皮肤病，是临床上最常见的甲病[1]。目前甲真菌病的治疗大多数采用口服和(或)外用抗真菌药，口服抗真菌药物的不良反应较多[2]，而外用抗真菌药因药物不易进入甲板且甲生长缓慢，疗效不甚理想。长脉冲1064 nm Nd:YAG激光是目前国内外临床上治疗甲真菌病应用较多的物理方法，具有波长长、能量高、操作简单、穿透力强等优点[3]，但单用时治疗效果欠佳，且容易复发。与口服抗真菌药相比，激光和外用药物不良反应较少，尤其适用于高龄、肝肾功能不良及药物过敏或耐药的甲真菌病患者，且依从性更高[4]。有学者做了长脉冲1064nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药物治疗甲真菌病的研究，我们试图通过Meta分析观察此联合疗法的疗效及安全性，以期为临床医生治疗甲真菌病提供依据。

1 资料和方法

1.1 文献来源 英文关键词搜“onychomycosis”、“onychomycoses”、“nail fungus”、“tinea unguium”、“fungus，nail”、“1064nm”、“1064-nm”，检索式：[onychomycosis OR onychomycoses OR (nail fungus) OR (tinea unguium) OR (fungus，nail)] AND (1064nm OR 1064-nm)，检索PubMed、Web of Science、Sinomed、Fmrs数据库，中文关键词搜“甲真菌病”、“甲癣”、“1064nm”、“1064-nm”，检索式：(甲真菌病OR甲癣) AND (1064nm OR 1064-nm)，检索知网、中国生物医学文献数据库、维普和万方数据库，搜集长脉冲1064nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病的相关研究，检索时限建库至2021年3月1日。

1.2 文献纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：甲真菌病患者；②治疗方法：长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药组(试验组)和单独采用长脉冲1064 nm Nd:YAG激光组(对照组)比较；③研究类型：随机对照试验。

1.2.2 排除标准 ①重复文献、系统性综述、病例报告、会议报告、体外试验等非临床性的试验；②回顾性的临床试验；③长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用非抗真菌药；④甲真菌病合并其他疾病；⑤研究的评价标准不包含病甲的临床有效率或真菌学清除率。

1.3 数据提取 两名研究人员根据设计好的数据提取表各自进行数据的提取，完成后商讨汇总。数据提取表包含以下信息：①文献的作者和发表年份；②病例数和病甲数；③治疗方案、治疗疗程及随访时间；④研究的评价标准；⑤不良反应、复发或再感染发生率等。

1.4 疗效评价指标 评价指标：①真菌学清除率：指真菌学实验室检查为阴性，即真菌学直接镜检和(或)培养结果阴性；②临床有效率：有效为新甲板长出长度占病甲甲板的50%或60%以上(其中包含病甲完全恢复为正常甲板)；③治疗结束后24周随访，实验室检查结果为阳性则表示复发或再感染。复发或再感染率=复发或再感染例数/真菌学痊愈例数×100%。

1.5 质量评价 按照Cochrane Handbook 5.1.0提供的准则进行文献的质量评估[5]。由两名研究者各自评价，完成后协商汇总。

1.6 统计学方法 通过Q检验和I2检验评估各研究间的异质性，如异质性较低(I2<50%，Q检验P>0.1)，则应用固定效应模型，反之应用随机效应模型。倒漏斗图结合Egger检验检测发表偏倚存在与否，通过逐项剔除的方法来评估结果的稳定性。统计软件采用Rev Man5.3和Stata11.0。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过对各数据库进行检索，最终纳入6项随机对照试验，具体流程见图 1。研究的具体信息见表 1。

表1 长脉冲1064nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病纳入研究的基本信息

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的6个随机对照试验研究中有5项对分组方法进行了说明，曹艳云等[6]的研究未说明，评价为“不清楚”；所有研究均未对分配隐藏进行说明；Bunyaratavej等[11]的研究采用了双盲，余5项研究未描述盲法；所有研究都没有失访的病例。见图 2。

图2 偏倚风险条形图

2.3 临床有效率分析 纳入的6项研究中均报道了长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病的临床有效率。因纳入研究的异质性低(P=0.31，I2=17%)，故Meta分析应用固定效应模型。通过比较发现长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病的临床有效率优于单一激光治疗(OR=1.49，95%CI1.04～2.12，Z=2.20，P=0.03)。见图 3。

图3 两组患者临床有效率的Meta分析森林图

2.4 真菌学清除率分析 纳入的6项研究中5项研究报道了长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病的真菌学有效率。因纳入研究的异质性低(P=0.79，I2=0%)，故Meta分析应用固定效应模型。通过比较发现长脉冲1064nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病的真菌学清除率优于单一激光治疗(OR=1.85，95%CI1.21～2.82，Z=2.86，P=0.004)。见图 4。

2.5 复发或再感染发生率分析 纳入的6项研究中2项研究报道了长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病6个月后的复发或再感染率。因纳入研究的异质性低(P=0.63，I2=0%)，故Meta分析应用固定效应模型。通过比较发现长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病的复发或再感染率明显低于单一激光治疗[OR=0.23，95%CI0.08～0.70，Z=2.59，P=0.010]。见图 5。

2.6 安全性分析 纳入文献中绝大多数病例在激光治疗过程中感灼热或疼痛，均可耐受，无出血、感染、水疱等严重不良反应发生。

2.7 发表偏倚和敏感性分析 应用Rev Man5.3和Stata11.0软件对纳入临床有效率和真菌学清除率指标的研究进行发表偏倚和敏感性分析，两项指标的倒漏斗图分布基本对称，说明各研究间无明显发表偏倚，Egger检验也显示纳入临床有效率(P=0.391)和真菌学清除率(P=0.115)指标的研究无明显发表偏倚，结果见图 6，7。采用逐个剔除的方法对纳入临床有效率和真菌学清除率指标的研究进行敏感性分析, 结果无明显变化，提示该研究结果稳定性较好，见图 8，9。仅2项研究记录复发或再感染发生率，因此未进行发表偏倚和敏感性分析。

图6 两组患者临床有效率倒漏斗图 图7 两组患者真菌学清除率倒漏斗图 图8 两组患者临床有效率敏感性分析图 图9 两组患者真菌学清除率敏感性分析图

3 讨论

笔者采用Meta分析对长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药的疗效及安全性进行评价，结果显示长脉冲1064 nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药的临床有效率(OR=1.49，95%CI1.04～2.12，Z=2.20，P=0.03)和真菌学清除率(OR=1.85，95%CI1.21～2.82，Z=2.86，P=0.004)优于单一激光治疗，同时联合治疗的复发或再感染发生率更低(OR=0.23，95%CI0.08～0.70，Z=2.59，P=0.010)。综上所述，长脉冲1064nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药具有良好的疗效。

对于联合治疗取得良好疗效的原因，我们进行了推测。在激光联合外用抗真菌药组中出现两种治疗方法，一种是先使用外用抗真菌药封包病甲再进行激光治疗，激光可破坏甲板深部真菌的细胞壁，杀灭深部真菌，同时又能促进甲板对表浅部位抗真菌药物的吸收，灭菌较为彻底[6]；一种是经激光治疗后再外用抗真菌药物。真菌在受到激光照射后，细胞壁的黑素颗粒发生崩解，胞壁遭到破坏[12]，此时外用抗真菌药物就可以更好地发挥抑菌作用。有研究发现甲真菌病在经过外用抗真菌药物和激光治疗后，病甲中大多数的致病菌被彻底杀灭，但甲下腔隙的坏死角质内仍残留有致病菌的菌丝，药物和激光很难渗透进入这些部位，从而导致治疗失败、复发或再感染[13]。长脉冲1064nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病的具体作用机制仍需进一步研究探讨。

本研究存在以下不足：纳入的随机对照试验数量较少，且6项研究虽然都是随机对照，但均未说明分配隐藏的策略；5项研究未对盲法进行描述，可能导致治疗效果被夸大；纳入研究未详细描述出现不良反应的人数；仅2项研究描述了复发或再感染发生率，其余4项均未对治疗后复发或再感染情况进行描述。希望以后有更高质量、更全面的随机对照试验以供分析。

综上，与单一激光治疗相比，长脉冲1064nm Nd:YAG激光联合外用抗真菌药治疗甲真菌病在临床疗效、真菌清除和减少复发率等方面更优。此联合疗法对于高龄、肝肾功能不良及药物过敏或耐药的甲真菌病患者来说不失为一种很好的选择。