母乳脂质对婴儿肠道功能影响研究进展

貌达，张超，张彤，孟庆凤，张聪伟，李彤彤，刘串，李艾黎，邵红，杜鹏

（1.中国计量科学研究院，北京100029；2.东北农业大学 食品学院，哈尔滨150030；3.黑龙江省绿色食品科学研究院，哈尔滨150028；4.交铁检验认证中心（成都）有限公司，成都610000）

0 引言

新生儿肠道功能发育不成熟，肠道黏膜免疫屏障功能不完善，且固有免疫的协同作用缺陷，使得肠道易产生过度炎症反应，影响肠道健康，甚至引起严重的胃肠道疾病，如新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）。婴幼儿肠道功能的建立和成熟对后天的健康有巨大影响，合理的母乳喂养对婴儿肠道功能正常发育和营养需求都极为重要，母乳脂质不仅能够为出生6个月之内的婴儿提供了将近50%的能量摄入[1]，而且在婴儿肠道功能的正常发育、神经认知发育和功能、炎症和感染风险的调节，以及降低婴儿后期代谢和心血管疾病的风险均发挥至关重要的作用。本文综述母乳脂质的组成以及其不同成分在婴儿肠道功能发育中的作用机制。

1 母乳脂质组成

母乳脂质是一种以复杂的天然脂质为主的混合物，含有200多种脂肪酸和400多种三酰甘油，还有许多复杂的脂质，包括甘油磷脂、鞘脂、甾醇脂质等，见表1。三酰甘油由3个脂肪酸酯化的甘油组成，而磷脂含有两个脂肪酸酯化的甘油的磷酸基团。甘油中脂肪酸的不同结构（链长、双键数目和位置）导致了母乳脂肪的复杂组成。脂质在母乳中平均含量为3.0～4.5 g/100 mL，能为婴幼儿提供50%以上的能量需求。

表1 母乳脂质组成[2]

2 对婴儿肠道功能的影响

母乳脂质对婴儿肠道功能发育的影响不如其他成分系统研究得好。迄今为止，母乳脂质以及衍生物对婴儿早期肠道功能发育和免疫刺激后宿主反应的机制尚不清楚。了解不同脂质和脂肪酸对早期启动免疫反应时浓度的变化，将有助于研究母乳脂质调节肠道功能和炎症风险的潜在机制。

2.1 饱和脂肪酸

饱和脂肪酸是母乳中最丰富的脂肪酸，占脂肪酸总量的37%～56%，其中主要是棕榈酸，其次是肉豆蔻酸和硬脂酸，组成见表2。婴儿每日能量供应的10%～12%是由饱和脂肪酸提供的。

表2 母乳饱和脂肪酸的组成[3]

与大多数由哺乳动物乳中棕榈酸合成的甘油三酯不同，母乳甘油三酯主要位于sn2，即甘油主链的中心碳原子。在sn2酯化的脂肪酸（OPO结构脂）中，棕榈酸（palmitic acid，P）占50%以上，而通常是乳中主要脂肪酸的油酸（oleic acid，O）仅占sn2脂肪酸的12%[4]。Niers L等人[5]研究发现，母乳中的棕榈酸能够影响婴儿肠道菌群的组成，促进婴儿肠道功能的发育。Yaron等人[6]调查喂食富含棕榈酸的婴儿配方奶粉的婴儿6周后发现，婴儿粪便中乳杆菌和双歧杆菌数量增加。Yao等人[7]也发现了类似的结果，与对照组相比（12%棕榈酸），喂食36%棕榈酸配方奶粉的婴儿粪便中双歧杆菌和乳杆菌数量更高。母乳中的OPO结构脂在小肠内代谢产生的棕榈酸，容易与钙离子结合形成不易溶解的钙皂，抑制肠道对钙离子的吸收，最终可能导致婴儿便秘的发生。在以往的报道中，用OPO结构脂代替棕榈油作为婴幼儿配方奶粉中脂肪的主要来源，可以促进婴儿肠道对脂肪酸和钙离子的吸收，缓解婴儿便秘等症状。Carnielli等人[8]发现，喂食富含β-棕榈酸婴幼儿配方奶粉的婴儿，能够促进肠道内总脂肪以及单个脂肪酸的吸收。此外，棕榈酸还影响婴儿的免疫系统。Rueda R等人[9]利用黏蛋白缺陷幼鼠研究了富含sn-2棕榈酸的饮食对幼鼠免疫调节的影响，与甘油三酯中的sn-1、sn-3棕榈酸相比，sn-2棕榈酸通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体、抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶），诱导T细胞的增殖与分化，降低肠道损伤和炎症反应。

2.2 单不饱和脂肪酸

单不饱和脂肪酸是另一种存在于母乳脂质中的脂肪酸，其中最丰富的油酸占脂肪酸总量的21%～36%。在人类饮食中，油酸约占总脂肪酸的90%。棕榈油酸是另一种单不饱和脂肪酸富含于母乳中，占所有脂肪酸的2%～4%。油酸具有较强的免疫调节功能。Sales-Campos等人[10]指出以橄榄油为基础的饮食可增强成年小鼠抗细菌感染的能力，并增强了巨噬细胞的吞噬活性。Cury等[11]人研究发现，感染单增李斯特氏菌的大鼠在灌服富含油酸的样品后，具有较低的炎症反应以及死亡率。Maria[12]等人研究发现母乳中的油酸在caspase-3的介导下能促使淋巴细胞死亡导致中性脂质积累增加。

2.3 长链多不饱和脂肪酸

长链多不饱和脂肪酸占总脂肪酸的10%～20%，其中n-6多不饱和脂肪酸的含量远远高于母乳中n-3多不饱和脂肪酸的含量。亚油酸（LA）是主要的一种，占总多不饱和脂肪酸的8%～29%。n-3多不饱和脂肪酸中α-亚油酸（ALA）含量最高，成熟乳中浓度为14～15 g/L，此外还有花生四烯酸（AA）、二十碳五烯酸（EPA）以及二十二碳六烯酸（DHA）等[13]。

表3 母乳多不饱和脂肪酸的组成[2]

长链多不饱和脂肪酸通过驱动免疫细胞膜内磷脂的脂肪酸组成的改变影响细胞膜结构的变化，对婴儿炎症反应进行调控。EPA能够通过调节细胞膜的流动性、结构以及功能，影响细胞因子与细胞膜受体的结合以及受体的功能的表达，同时对白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子具有一定的抑制作用，能减少细胞因子的生成，从而影响炎症反应[14]。

DHA对细胞膜功能及离子通道的影响，调节细胞之间的信号传导途径，尤其是与脂类介质、蛋白激酶C和Ca2+动员有关的途径，抑制炎症反应的发生[15]。长链多不饱和脂肪酸在缓解婴儿炎症性肠病起到了重要的作用。AA和DHA通过抑制婴儿肠道上皮细胞上TLR 4信号和血小板激活因子受体的表达，抑制婴儿NEC的发生[16]。Wijendran V等人[17]研究发现，添加DHA和AA可降低IL-1抗炎药物诱导的婴儿肠道上皮细胞炎症反应。DHA也可以直接抑制NF-κB信号通路激活，减少细胞间黏附因子表达，降低炎症细胞和肠道内皮细胞之间的黏附作用。

DHA代谢产生的羟脂素和突触胺在保护神经细胞免受氧化应激损伤和改善脂多糖诱导的神经炎症均起到了非常重要的作用[18]。AA不仅是促炎脂质介质的前体，通过环氧合酶和脂氧合酶等氧化成前列腺素E2，直接激活核转录因子NF-κB信号通路，上调白细胞介素-2（IL-2）、IL-6和IL-8等促炎因子的基因表达，提高婴儿免疫应答能力。AA以及衍生物在炎症和免疫细胞中起到炎症信号分子的功能，CharpentierC等人[19]研究发现，AA及其衍生物可通过降低诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶-2表达以及IL-6和白三烯B4产生，减轻大鼠的结肠炎症。

长链多不饱和脂肪酸对婴儿肠道炎症性疾病的保护作用还可以体现其对婴儿肠道屏障功能的影响，能够通过减少细胞因子诱导的肠道通透性损伤的发生而改善肠道屏障[20]。刘平等[21]研究发现，母乳中的EPA通过上调紧密连接蛋白-1的表达，降低婴儿肠道上皮细胞通透性，还可通过降低肠道上皮细胞表面分子和黏附分子表达，减少了细胞与细胞以及细胞与细胞外基质间的黏附作用，影响白细胞穿越血管和T细胞的增殖和功能分化，抑制了炎症反应的发生。

2.4 母乳脂肪球膜

乳脂肪球膜是磷脂、鞘脂及多种蛋白质组成的复杂三层结构，占母乳脂肪质量的2%～6%，其中磷脂又包括鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸及磷脂酰肌醇等，不仅对于婴儿的大脑、神经系统和消化系统的发育以及认知能力有益处，还能够促进婴儿肠道上皮细胞的发育以及调节细胞固有层免疫起到重要的作用。

表4 脂肪球膜脂质的组成[22]

母乳脂肪球膜在促进婴儿肠道结构发育和肠道上皮细胞分化中起到重要作用。Motouri等[23]报道，添加乳脂肪球膜类似物的婴儿配方奶粉可促进幼鼠肠道上皮细胞增殖和紧密连接蛋白的表达，改善肠道黏膜结构。Snow等[24]证实了，饲喂富含乳脂肪球膜膳食对脂多糖诱导小鼠肠道屏障损伤具有保护作用。Zhang等人[25]也发现乳脂肪球膜补充物可增加紧密连接蛋白表达，维护小鼠肠道屏障组织的稳定性，抑制炎症反应的产生。Jantscher-Krenn等人[26]研究发现，在新生鼠结肠炎的窒息应激模型中，乳脂肪球膜可通过抑制TLR 4信号通路的表达以及NF-κBp65的核易位降低新生鼠坏死性小肠结肠炎的发病率。

母乳脂肪球膜及其代谢产物在调节免疫信号分子及细胞免疫中的重要价值已经被部分研究证实。在婴儿肠道细胞免疫过程中，鞘氨醇可以通过影响蛋白激酶c在婴儿肠道内的表达，抑制肠道细胞周期停止和凋亡。B细胞在鞘氨醇-1-磷酸信号和鞘氨醇1-磷酸受体1的调控下表达产生免疫球蛋白A，参与婴儿先天免疫系统的调节[27]。腹膜B1细胞在鞘氨醇1-磷酸和鞘氨醇1-磷酸受体的调节下参与肠道细胞上非特异性抗体的生成。鞘氨醇1-磷酸还可以通过作用于5种不同的G蛋白偶联质膜受体影响淋巴细胞、树突细胞、巨噬细胞和白细胞的分化和迁移，从而有助于改善婴儿免疫系统不完善的状况[28]。

母乳脂肪球膜及其消化产物在调节炎症细胞因子方面具有生物活性。母乳脂肪球膜是神经节苷脂进入婴儿肠道的唯一来源，神经节苷脂能够通过调节免疫系统细胞的增殖和分化来抑制婴儿NEC的发生[29]。Park等人证实，饲喂富含神经节苷脂饮食的断奶大鼠肠道表现出刷状，刷状明显，肠道功能强劲，促炎症介质以及血小板活化因子水平降低，降低炎症反应的表达[30]。此外还可以通过抑制炎症因子的产生以及对婴儿肠道细胞的刺激，保持肠道微生态的稳定，抑制炎症反应的发生[31]。

2.5 复合脂质

虽然母乳中98%～99%的脂质是以甘油三酯的形式存在的，但其他复合脂类如甘油磷脂（磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱）和鞘脂则占母乳脂质的0.2%至1.0%，即100～400 mg/L。这些脂质大多位于脂肪球膜和细胞外囊泡中，如母乳中的外泌体。

鞘磷脂是母乳脂质中占主导地位的鞘脂类物质，母乳脂质对肠道屏障发育的功能还表现在鞘磷脂及其代谢产物对婴儿肠道血管系统的促进功能，以满足胃肠道快速发育时期的高代谢需求，从循环方面影响婴儿肠道功能的成熟。母乳脂质中的鞘磷脂在碱性鞘磷脂酶的作用下可以转化为鞘氨醇，鞘氨醇-1-磷酸能够通过激活Akt信号通路影响血管内皮细胞迁移和形态变化，并通过上调黏附连接蛋白的表达增强血管屏障功能[32]。此外，鞘氨醇-1-磷酸还能够调节肌动蛋白细胞骨架和细胞的内吞作用，并已被证明抑制蛋白激酶C，诱导结肠癌细胞系中的凋亡[33]。

母乳通过分泌巨噬细胞集落刺激因子和外泌体提供复杂的脂质。Martin，C[34]研究发现，母乳衍生的外来体整体可减轻肠上皮细胞氧化应激诱导的细胞死亡，促进婴儿肠道功能的发育，Wang，X[35]等人通过对母乳中外泌体的鉴定和肽组学分析发现，母乳外泌体可增强肠道上皮细胞的增殖和迁移，抑制肠道炎症疾病的产生。

3 展 望

母乳脂质的成分较为复杂且不同个体不同泌乳期的母乳脂质成分含量也尽皆不同，对研究母乳脂质对婴儿肠道功能的发育的作用机制设置了更多的障碍。但是母乳脂质的研究对婴幼儿配方奶粉母乳化的研究是非常重要的，目前棕榈酸、长链多不饱和脂肪酸、脂肪球膜以及复合脂质对于婴儿肠道发育以及免疫系统的调节已经有了较为深刻的认识，但是仍有作用机制尚未阐明，需要进一步的探索。