血清S100A4、S100B和S100P水平在预测急性心肌梗死预后中的价值

仇 颖，何 淼

上海中医药大学附属曙光医院急诊科，上海 200021

急性心肌梗死是指冠状动脉闭塞引起急性心肌缺血，患者主要临床表现为胸骨后疼痛，心律失常，休克或心力衰竭，甚至危及生命。及早预测急性心肌梗死患者的预后，对急性心肌梗死的治疗具有重要的临床价值[1]。急性心肌梗死的发生与动脉斑块不稳定、血小板活化和内皮功能不稳定等密切相关，炎性反应在急性心肌梗死的发生、发展过程中具有关键性的作用[2-3]。糖基化终末产物受体(RAGE)及其配体与心血管疾病发生、发展及并发症具有密切的关系，参与了机体的炎性反应过程，其中钙卫蛋白(S100)A4、S100B和S100P均属于RAGE配体，与RAGE结合后参与机体的炎性反应[4-5]，是否与急性心肌梗死患者发生的主要不良心血管事件(MACE)有关仍不清楚。本研究通过检测急性心肌梗死患者S100A4、S100B和S100P水平，观察三者在预测MACE方面的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年1月至2020年1月在本院诊断为急性心肌梗死的127例患者纳入急性心肌梗死组，其中男62例，女65例；年龄32～79岁，平均(57.38±12.82)岁。选择同期在本院就诊的78例稳定型心绞痛患者纳入稳定型心绞痛组，其中男35例，女43例；年龄38～79岁，平均(56.82±11.83)岁。选择同期本院体检健康者45例纳入健康对照组，其中男21例，女24例；年龄37～79岁，平均(58.17±10.87)岁。所有纳入患者均为首次发病，发病至入院时间不超过4 h；均符合急性心肌梗死的诊断[6]；均签署知情同意书。排除标准：合并扩张型心肌病、心瓣膜病、肥厚性心肌病和慢性肺源性心脏病等其他心脏疾病；合并脑梗死或者脑出血等脑血管疾病；合并严重心、肝、肾等重要脏器功能不全；合并糖尿病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等内分泌代谢性疾病；合并恶性肿瘤；合并风湿性疾病、免疫性疾病和感染性疾病。3组研究对象年龄和性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1分组 通过对急性心肌梗死患者进行冠状动脉造影判断哪一支冠状动脉狭窄，包括冠状动脉左支主干、左前支、右冠状动脉和回旋支；根据Gensini评分标准进行狭窄程度的评分，狭窄<25%为1分，25%～<51%为2分，51%～<76%为4分，76%～<91%为8分，91%～99%为16分，>99%为32分。并根据病变部位予以赋分，左侧主支病变的狭窄程度评分分值×5.0；对角支为第一对角支×1.0，第二对角支×0.5；前降支为近段×2.5，中段×1.5和远段×1.0；右侧冠状动脉病变近段、中段和远段分别×1.0；回旋支近段×2.5，远段和后降支分别×1.0。根据分值的大小将患者分为轻度狭窄(<25分，36例)、中度狭窄(25～<50分，59例)和重度狭窄(≥50分，32例)。根据冠状动脉分支数分为单支病变(38例)、二支病变(49例)和多支病变(40例)。MACE指在随访6个月期间发生恶性心律失常、再发心肌梗死、充血性心力衰竭、再发心绞痛和猝死。根据是否发生MACE分为MACE组(46例)和非MACE组(81例)。

1.2.2血清S100A4、S100B和S100P水平的检测 患者入院后抽取肘静脉血5 mL，在室温下静置约20 min，然后以3 000 r/min离心10 min，离心半径为15 cm，去上清液约3 mL，放置于—80 ℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验法检测血清S100A4、S100B和S100P水平，所有试剂盒采用R&D公司产品，严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.3观察指标 比较急性心肌梗死组、稳定型心绞痛组和健康对照组血清S100A4、S100B和S100P水平；比较不同冠状动脉病变支数和狭窄程度患者血清S100A4、S100B和S100P水平；比较MACE组与非MACE组血清S100A4、S100B和S100P水平；分析各项指标单独及联合检测预测急性心肌梗死发生MACE的效能。

2 结 果

2.1各组血清S100A4、S100B和S100P水平比较 急性心肌梗死组的血清S100A4、S100B和S100P水平明显高于稳定型心绞痛组和健康对照组，而稳定型心绞痛组明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清S100A4、S100B和S100P水平比较

2.2不同冠状动脉病变支数患者S100A4、S100B和S100P水平比较 多支病变患者血清S100A4、S100B和S100P水平明显高于二支病变和单支病变患者，而二支病变患者明显高于单支病变患者，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 不同冠状动脉病变支数患者S100A4、S100B和S100P水平比较

2.3不同冠状动脉狭窄程度患者S100A4、S100B和S100P水平比较 重度狭窄患者的血清S100A4、S100B和S100P水平明显高于中度狭窄患者和轻度狭窄患者，而中度狭窄患者明显高于轻度狭窄患者，差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 不同冠状动脉狭窄程度患者S100A4、S100B和S100P水平比较

2.4MACE组与非MACE组血清S100A4、S100B和S100P水平比较 MACE组血清S100A4、S100B和S100P水平明显高于非MACE，差异有统计学意义(P<0.001)。见表4。

表4 MACE组与非MACE组血清S100A4、S100B和S100P水平比较

2.5联合检测预测急性心肌梗死患者发生MACE的效能 联合检测S100A4、S100B和S100P对是否发生MACE进行二元Logistic回归的方程为Y=0.12×XS100A4+0.02×XS100B+0.74×XS100P-25.23，联合检测的灵敏度为91.3%，特异度为95.1%，AUC为0.981，AUC明显高于单项指标S100A4(Z=3.094，P<0.05)、S100B(Z=3.850，P<0.05)和S100P(Z=3.692，P<0.05)，而3项指标单独检测之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表5、图1。

表5 血清S100A4、S100B和S100P水平预测急性心肌梗死患者发生MACE的效能

图1 各项指标预测急性心肌梗死患者发生MACE的ROC曲线

3 讨 论

急性心肌梗死患者由于冠状动脉狭窄而引起心肌缺血缺氧，患者往往通过动脉搭桥或者经皮冠状动脉介入术(PCI)等治疗后，能够实现梗死区域的血液再灌注，改善心肌缺血状况。然而，临床常出现心肌得到再灌注后损伤加重的现象，故对急性心肌梗死患者进行持续性风险评估和预后评价，为早期干预和治疗急性心肌梗死提供基础非常重要。目前，早期诊断急性心肌梗死的指标已经在临床被广泛应用，然而预测患者预后方面的生物学指标仍比较缺乏。

在急性心肌梗死的发病过程中，RAGE及其配体在动脉粥样硬化和心肌缺血再灌注损伤的过程中具有重要的作用，S100A4、S100B和S100P可与RAGE结合，激活炎性反应通道，进一步刺激炎症因子表达，导致心肌细胞损伤和重构，引起心肌细胞凋亡。本研究发现，急性心肌梗死组血清S100A4水平明显高于稳定型心绞痛组和健康对照组，并且发现随着冠状动脉狭窄程度和病变支数增加，血清S100A4表达水平升高，并且发现随访6个月后发生MACE患者血清S100A4水平明显高于未发生MACE患者，说明S100A4水平能够反映患者的预后。在对S100A4的研究中发现，其能够促进心肌细胞的早期增殖和分化，参与了心肌纤维的重构，以及急性心肌梗死的发生、发展过程[7]。进一步研究发现，血清S100A4水平预测6个月内发生MACE具有较高的效能，当血清S100A4>95.82 pg/mL时，预测发生MACE的灵敏度为76.1%，特异度为91.4%，AUC为0.890。现已知S100A4是钙离子结合蛋白S100的家族成员，能够与靶蛋白结合，在细胞内通过与细胞骨架蛋白相互作用，调节细胞骨架动力学影响细胞运动，并通过转录作用调节下游基因的表达[8]，影响细胞增殖等多种生物学行为。

本研究结果显示，急性心肌梗死组血清S100B水平明显高于稳定型心绞痛组和健康对照组，与文献[9]报道的结果一致，并且发现血清S100B水平随着冠状动脉狭窄程度和病变支数增加而升高。现已知S100B是S100的超家族成员，一直被用作神经系统病变的标记物。近年来的研究发现，S100B在炎性反应的过程中具有重要调节作用，在动脉粥样硬化疾病的发生、发展过程中具有重要作用[10]。S100B在缺血的状态下，引起自身氧化应激反应，产生大量的氧自由基，导致蛋白质的损伤，并促进血管内皮细胞的氧化损伤，导致大量的炎症因子浸润血管内皮下组织，促进动脉粥样硬化的形成[11]。在发生急性心肌梗死时，损伤的心肌细胞分泌大量的S100B，并且与心肌缺血严重程度具有明显相关性，活化的S100B与RAGE结合调节炎性反应通路，提高内皮细胞黏附分子和炎症因子的表达，而炎性反应和细胞黏附促进动脉粥样硬化的发生、发展[12]。本研究还发现，MACE组血清S100B水平明显高于非MACE组，并且发现当血清S100B>427.09 pg/mL时，预测发生MACE的灵敏度为76.1%，特异度为86.4%，AUC为0.837，说明血清S100B在预测急性心肌梗死发生MACE方面具有较高的效能。

本研究显示，急性心肌梗死患者血清S100P水平明显高于稳定型心绞痛组和健康对照组，并且随着冠状动脉狭窄程度和病变支数增加而明显升高，说明S100P水平与急性心肌梗死严重程度具有密切联系。S100P在急性冠状动脉综合征患者中的研究显示，S100P与RAGE结合后，激活炎性反应通道和S100-RAGE轴，促进机体的炎性反应，导致大量的炎症因子释放，形成恶性循环，引起心肌细胞损伤和细胞凋亡，促进血管动脉粥样硬化的发生、发展[13]。本研究还发现，血清S100P>8.67 ng/mL时，预测急性心肌梗死发生MACE的灵敏度为80.4%，特异度为77.8%，其AUC为0.844，说明S100P水平在预测急性心肌梗死患者6个月内发生MACE方面具有较高的效能。另外，本研究发现，联合检测S100A4、S100B和S100P水平预测急性心肌梗死患者6个月内发生MACE的灵敏度、特异度AUC较单项指标检测明显升高，其灵敏度达91.3%，特异度达95.1%，AUC为0.981，说明这3项指标之间具有一定的内在联系和互补性，联合检测能够提高对急性心肌梗死患者发生MACE的预测能力。急性心肌梗死发生时，高水平的S100A4、S100B和S100P与RAGE结合后，通过激活机体的炎性反应和S100-RAGE信号通路，引起细胞因子的大量释放，参与了急性心肌梗死病理、生理过程。

综上所述，血清S100A4、S100B和S100P水平与急性心肌梗死的严重程度关系密切，联合检测有助于预测MACE的发生。