贝伐珠单抗联合长春瑞滨对宫颈癌患者血清因子表达水平的影响

吴蕴春，华玉蓉，葛海艳

0 引 言

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，其发生率在所有癌症中排名第二，以鳞状细胞癌居多，约占宫颈癌的80%[1]。宫颈癌的传统治疗方法包括手术切除、放疗和化疗。然而手术切除和单一化疗不能完全控制肿瘤的生长和转移，特别是对于晚期宫颈癌效果较差[2]。研究表明，靶向药物联合化疗治疗宫颈癌安全性高，并已逐渐成为宫颈癌治疗的趋势[3]。贝伐珠单抗是一种抑制血管生长的分子靶向药物，已逐渐用于治疗晚期宫颈癌患者[4]。长春瑞滨对许多实体瘤和淋巴瘤具有抑制活性[5]。因此，对于在一线化疗方案中失败或复发的宫颈癌患者，可以探索应用贝伐珠单抗联合长春瑞滨化疗。血清鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)、肿瘤特异性生长因子(tumor specific growth factor ,TSGF)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)可以作为宫颈癌诊断的肿瘤标志物进行研究。本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合长春瑞滨治疗晚期宫颈癌的效果及对SCC-Ag、TSGF、CYFRA21-1等因子的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2017年1月至2019年12月江南大学附属医院妇产科治疗的80例宫颈癌患者临床资料。诊断标准符合《2016年NCCN宫颈癌临床实践指南》[6]。纳入标准：符合国际妇产科联盟(FIGO)分期中的Ⅱ～Ⅲ期；一线化疗后疾病有所进展；Karnofsky评分>70分；具有可测量的病灶(即至少有一条可精确测量径线)。排除标准：临床资料不完整；对所研究药物过敏者；合并有肝肾功能障碍、免疫系统疾病、凝血功能异常、HIV感染、精神疾病等其他疾病。本次研究获得医院伦理委员会批准(批准号：201701016)。

1.2分组和治疗方法根据治疗方案分为贝伐珠组(n=39)和对照组(n=41)。对照组给予长春瑞滨(江苏豪森药业集团有限公司，1 mL∶10 mg，国药准字H19990278)治疗，第1天和第8天静脉滴注，剂量为30 mg/m2，溶于等渗盐水，于短时间内(15～20 min)静脉输入。贝伐珠组在对照组的基础上给予贝伐珠单抗(100 mg∶4 mL，德国:Roche Diagnostics GmbH，国药准字S20170035)治疗，化疗前1 天静脉滴注7.5 mg/kg。长春瑞滨的用法和剂量与对照组相同，每3周一次为1个周期。两组患者均治疗4个周期。

1.3化疗疗效及不良反应判断所有患者随访至疾病进展，末次随访时间为 2020年12月1日。参照WHO实体瘤疗效评价标准：完全缓解(CR)为肿瘤消失并维持4周以上；部分缓解(PR)为肿瘤体积较治疗前缩小≥50%，并维持4周以上；疾病稳定(SD)为肿瘤体积较治疗前缩小<50%或体积增大≤25%；疾病进展(PD)为肿瘤体积较治疗前增加>25%或出现新病灶。不良反应：根据世界卫生组织(WHO)制定的化疗常见不良反应标准，观察化疗期间发生情况。客观缓解率(ORR)和临床控制率(DCR)计算公式如下：

ORR=(CR+PR)/总例数×100%

DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%

1.4检测方法在2组患者治疗前后的清晨收集空腹肘静脉血3 mL，以2500 r/min的速度离心10 min，并收集上清液-80 ℃冰箱保存。用流式细胞仪(美国BD公司)测量患者血液中CD3 +，CD4 +和CD8 +的水平，并通过电化学发光法检测血清中血清鳞状细胞癌抗原(squamouscellcarcinoma relatedantigen,SCC-Ag)、肿瘤特异性生长因子(tumor specific growth factors,TSGF)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen21-1，CYFRA21-1)的水平，试剂盒购自美国雅培公司，所有实验操作均严格按照试剂盒上的说明进行。测量方法：使用传统CT、X线片，MRI检测，并记录最大径(LD)、病灶最长径。其最小长度如下: CT扫描10 mm(CT扫描层厚≤5 mm)，临床常规检查仪器 10 mm(肿瘤病灶不能用测径仪器准确测量的应记录为不可测量)，胸部x-射线20 mm。

2 结 果

2.1 一般资料比较贝伐珠组和对照组患者年龄、体质量指数等比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表 1 入组宫颈癌患者一般资料的比较

2.2化疗疗效比较贝伐珠组ORR、DCR明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表 2 入组宫颈癌患者化疗疗效的比较[n(%)]

2.3化疗前后血清SCC-Ag、TSGF等比较贝伐珠组和对照组化疗后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1较化疗前降低(P<0.05)；贝伐珠组化疗后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表 3 入组宫颈癌患者化疗前后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1比较

2.4化疗前后免疫指标比较贝伐珠组和对照组化疗后血清CD3+和CD4+较化疗前降低(P<0.05),而CD8+较化疗前升高(P<0.05)；贝伐珠组化疗后血清CD3+和CD4+明显高于对照组(P<0.05)，而CD8+明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表 4 入组宫颈癌患者化疗前后免疫指标比较

2.5不良反应比较贝伐珠组和对照组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表 5 入组宫颈癌患者不良反应的比较[n(%)]

3 讨 论

宫颈癌是临床上常见的恶性肿瘤，发病机制尚不清楚，可能与患者早婚、早产和性传播疾病有关。患者早期临床症状不明显，发现时多处于中晚期，目前晚期宫颈癌的治疗方法主要是化疗。长春瑞滨是一种具有周期特异性的微管合成药物，其作用机理是与微管蛋白结合，在细胞有丝分裂过程中形成微管障碍，从而影响恶性肿瘤，达到细胞增殖治疗的目的[7]。由于中晚期局部肿瘤较大，与之相关的危险因素很多，例如淋巴结转移，宫旁转移和深层间质浸润，导致局部复发率增加，单一化疗药物疗效有限[8]。因此需要为晚期宫颈癌患者选择合适的治疗方法延长患者生存期。研究发现，肿瘤血管与宫颈癌的发展和病变密切相关，其提供肿瘤生长所需的血液供应，营养物质的转运，利于肿瘤扩散和转移[9-10]。血管内皮生长因子(VEGF)可以用作治疗晚期宫颈癌的理想靶标[11]。贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，其作用机制是选择性地与VEGF结合并阻断其生物学活性，从而抑制VEGF与其受体Flt-1和KDR结合，肿瘤血管的形成受抑制，从而阻断肿瘤的生长[12]。本研究对晚期宫颈癌患者应用贝伐珠单抗联合长春瑞滨治疗，对其治疗效果和患者预后进行研究。

本研究结果显示，贝伐珠组化疗疗效明显优于对照组，ORR和DCR明显高于对照组(P<0.05)。表明贝伐珠单抗联合长春瑞滨在改善患者症状和延缓疾病进展方面有更好的表现，两者起到协同的作用，这可能与晚期宫颈癌的局部广泛浸润和对单一化疗药物不敏感有关，单独的长春瑞滨治疗对亚临床和小转移瘤无效。TSGF是与肿瘤细胞增殖，浸润和转移过程相关的多种代谢物质的总称，与肿瘤的发展和预后密切相关。研究发现，TSGF对子宫颈癌的早期诊断比其他检测指标更加敏感[13]。CYFRA 21-1是上皮细胞骨架的主要成分，在宫颈癌鳞状细胞癌淋巴结和外周血中高表达[14]。SCC-Ag是肿瘤相关抗原TA-4的亚型,当细胞变为恶性肿瘤时，活化的蛋白激酶会促进细胞降解，并释放大量可溶性SCC-Ag，从而导致SCC-Ag在血清和组织液中高表达[15-16]。贝伐珠组和对照组化疗后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1较化疗前降低；化疗后血清SCC-Ag、TSGF和CYFRA21-1明显低于对照组(P<0.05)。原因是：贝伐珠单抗和化学治疗药物一起使用时可以增加血管的通透性并增强药物的敏感性。T淋巴细胞亚群在机体的抗肿瘤免疫中起着重要的作用，是抵御肿瘤细胞入侵的第一道防线。研究表明，宫颈癌患者免疫功能降低，大多对化疗药物不敏感、不耐受，药物疗效降低[17]。本研究结果显示，贝伐珠组和对照组化疗后血清CD3+和CD4+较化疗前明显降低,而CD8+较化疗前明显升高(P<0.05)；贝伐珠组化疗后血清CD3+和CD4+明显高于对照组，CD8+明显低于对照组(P<0.05)。原因是贝伐珠单抗联合长春瑞滨治疗可在肿瘤中引起局部炎症反应，增强抗肿瘤免疫作用，减少肿瘤引起的免疫抑制作用，并最大程度地避免对T淋巴细胞亚群的损害，对化疗药物的耐受性增强。本研究结果显示，贝伐珠组与对照组之间的不良反应无统计学差异，也没有发生严重的不良反应，这表明贝伐珠单抗不会增加不良反应的严重性，并且不容易加剧毒性和不良作用，这与一些报道的结果[18]一致,表明本研究的结果具有较高的合理性和可靠性，并具有一定的参考价值。

目前，宫颈癌的临床研究较多[19-20]，贝伐珠单抗在临床研究中的研究日益增多，对复发转移性宫颈癌患者也显示出良好的疗效[21-22]。本研究创新性的将贝伐珠单抗和长春瑞滨联合用于治疗晚期宫颈癌患者，对患者免疫指标和血清肿瘤标志物水平联合检测，发现疾病控制率较高，它在改善患者症状和延缓疾病进展方面具有优势，患者的耐受性良好，总体不良反应轻微。本研究的样本量很小，但为治疗易复发和转移性宫颈癌提供了参考。

综上所述，贝伐珠单抗联合长春瑞滨治疗晚期宫颈癌有较好的效果，改善患者免疫功能，降低血清SCC-Ag、TSGF、CYFRA21-1。