斑马鱼模型在中药心血管药理学研究中的应用

秦小妹 郭帅杰 李悦 周明学

摘要 斑马鱼是现代生命科学研究中的重要实验动物模型之一，具有繁殖能力强，可视性好、实验周期短、成本低和可体外受精等特点。中药成分复杂，治疗心血管病药理学机制和靶点多样。近几年，斑马鱼作为一种新颖的实验动物模型，在中医心血管病药理学研究领域中的应用日益增多。现从心肌损伤、高脂血症、促血管新生、心力衰竭等几个方面综述斑马鱼模型在中药心血管药理学中的应用现状，并认为斑马鱼模型在中药心血管药理学研究中具有较好的应用前景。

关键词 斑马鱼;动物模型;心血管病;药理学;中药

Application of Zebrafish Model in Cardiovascular Pharmacology

QIN Xiaomei， GUO Shuaijie， LI Yue， ZHOU Mingxue

（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University，

Beijing Institute of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100010， China）

Abstract Zebrafish is one of the important experimental animal models in modern life science research. It has the characteristics of strong reproduction ability， good visibility， short experiment period， low cost and in vitro fertilization. Chinese medicinal has complex components， and there are various pharmacological mechanisms and targets for treating cardiovascular diseases. In recent years， zebrafish， as a novel experimental animal model， has been increasingly applied in the field of pharmacology of cardiovascular diseases in traditional Chinese medicine. In this paper， the application status of zebrafish model in cardiovascular pharmacology of Chinese medicinal was reviewed from myocardial injury， hyperlipidemia， angiogenesis promotion， heart failure and other aspects， and it was believed that zebrafish model had a good application prospect in cardiovascular pharmacology of Chinese medicinal.

Keywords Zebrafish; Animal models; Cardiovascular diseases; Pharmacology; Chinese medicinal

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.15.025

斑马鱼是现代生命科学研究中最重要的实验动物模型之一，既往一直被应用于发育、基因工程和病理生理学等研究领域[1]，近几年，越来越多的实验将其作为活体高通量筛选模型，并逐渐拓展至新药研发和药理学研究等领域。中药成分复杂，治疗心血管病药理机制和靶点多样。斑马鱼模型因对小分子的良好渗透性，可视性强等优势，在中药治疗心血管药理学研究领域中的应用日益增多。本文介绍了斑马鱼模型的基本特点和优势，并从心肌损伤、高脂血症、促血管新生、心力衰竭和心律失常等方面探讨斑马鱼模型在中药心血管药理学中的应用进展，以期为相关科研人员提供借鉴和参考。

1 斑马鱼模型的基本特点和优势

斑马鱼具有解剖和生理优势，与鼠类实验动物不同，斑马鱼体型小，喂养成本低，繁殖周期短，产卵数量多，有独特修复能力，具有高效、快速、规模大，试验周期短等优势。哺乳动物成本高且实验周期长，不适于大规模实验和活体观察，斑马鱼在实验室环境中可以节省珍贵试剂进行药物筛选，并且伦理学限制更少。此外，斑马鱼的基因组与人类有87%的相似度，易进行转基因和基因敲除，适合药物基因靶标研究，并且对小分子有良好通透性[2]。基于上述优势，斑马鱼可作为很好的验药动物，用于高通量药效筛选和毒理学研究，并逐渐拓展到药理学研究领域。

2 斑马鱼在心血管疾病中药药理学中的应用

斑馬鱼的心率和心电图参数、心脏形态、心房、心室、心脏瓣膜结构以及心脏传导系统与人类极其相似。此外，斑马鱼的心脏可再生，胚胎几乎是透明的，血管具有可视化特点。它的组织和结构与脊椎动物相似，但心脏比哺乳动物小、简单，并且血脂组成、代谢和人类基本一致。此外，斑马鱼的胚胎及幼体透明，方便活体观察，可观察到心跳、血管形成和血管病变。基于以上生理特点和优势，斑马鱼模型在心血管疾病中药药理学中的应用日益广泛。

2.1 心肌损伤

斑马鱼心脏损伤在形成血凝块后损伤区可被正常心肌组织取代，并且不留瘢痕。药物如马兜铃酸、阿奇霉素、异丙肾上腺素和特非那定等均可诱导斑马鱼形成心肌损伤。

崔国祯等[3]采用0.3 mm和1 mm浓度的阿奇霉素作用于受精后2 d的斑马鱼胚胎，3 d后，斑马鱼的胎心肿大，心搏量变小，心膜出血和心率减慢。阿霉素可导致斑马鱼胚胎心膜出血、循环受阻、血细胞堆积、心囊水肿、心率变慢，中药益母碱干預后，斑马鱼出血症状和心率得到明显改善[4-5]。

瓜蒌能明显提高特非那定诱导的心肌损伤斑马鱼的心率，对心脏具有保护作用[6]。采用100 μmol/L丹参酮ⅡA和磺酸钠共同给药能抑制舒尼替尼导致的斑马鱼心率降低和心包水肿，从而发挥心脏保护作用[7]。李智平等[8]研究发现处理斑马鱼后，原花青素可明显改善特非那定诱导的斑马鱼心脏出现形态、心率和功能等异常改变。薛迪[9]用4 μmol/L阿司咪唑诱导斑马鱼胚胎心肌损伤模型，再以不同浓度的白藜芦醇和丹红注射液分别处理，发现白藜芦醇和丹红注射液对阿司咪唑产生的心脏损伤有修复作用。

2.2 高脂血症和动脉粥样硬化

斑马鱼血脂组成、代谢和人类基本一致，被认为是研究药物降脂作用的理想模式动物[10]。Gut等[11]研究表明，长期喂养高胆固醇饮食的斑马鱼可形成与人类动脉粥样硬化（AS）类似的病变，出现高胆固醇血症、脂蛋白氧化、动脉中脂肪条纹形成和血管脂质蓄积以及内皮细胞层紊乱和增厚，这种模型适用于研究早期动脉粥样硬化一些炎症过程的时间特征和血管细胞的体内功能。

韩冰[12]建立斑马鱼高脂血症模型，并进行了药物筛选，证实了小檗胺的降血脂作用。王成等[13]给5dpf转基因斑马鱼高脂饮食喂养10 d，斑马鱼TC、TG、LDL-C以及血管中胆固醇含量均显著上升，体质量、体长均显著增加，存活率、HDL-C水平均显著降低。加入不同浓度的大黄素，明显提高斑马鱼存活率，改善脂代谢紊乱。陈彪[14]以HepG2细胞和斑马鱼为细胞和动物模型，证实了黄连碱能通过调节多个参与胆固醇代谢基因从而调节血脂。此外，有研究表明姜黄和月桂水提取物主要成分1，8-桉叶素具有强抗氧化作用，可吞噬LDL-C、预防载脂蛋白糖基化、抑制胆固醇酯转移蛋白，进而减少斑马鱼肝中的脂质沉积，减轻体质量，降低TG和TC，发挥抗AS作用[15]。Jin和Cho[16]认为，肉桂和丁香的亲水成分通过抗氧化、吞噬LDL-C、抑制胆固醇酯转移蛋白而减少斑马鱼AS的发生。Kim等[17]研究表明，枇杷叶能降低斑马鱼TC和TG，有抗AS作用。Dalli等[18]发现，山楂能减少糖尿病伴有冠心病患者中性粒细胞弹性蛋白酶，降低LDL-C。Littleton等[19]利用斑马鱼幼鱼，发现山楂叶和山楂花可以抑制肠道胆固醇的吸收，降低胆固醇水平和提高心排血量。冉盖等[20]发现白藜芦醇在未影响体长、体质量和血脂的情况下，能显著改善过度喂饲诱导的斑马鱼脂肪浸润和肝脏脂滴形成，调节脂代谢，这可能与pAMPKa/Sirt1/自噬通路有关。陈侃等[21]发现大黄酚可加快斑马鱼吸收的高脂食物从肠道排出，减少肠道对脂质的吸收，从而降低TG和TC。

2.3 心肌缺血侧支循环建立，促血管新生

血管新生是指从已有的血管网络、内皮细胞中通过神经发芽来形成新的血管，包括血管出芽、内皮细胞迁移、增殖和管腔形成等，由冠心病心肌缺血侧支循环代偿建立不足引起，在冠心病等缺血性疾病中起重要作用[22]。心肌缺血区的新生血管相当于“自我搭桥”，可建立有效的侧支循环，因此促血管新生可能成为缺血性心脏病的一种治疗策略[23]。He等[24]将斑马鱼胚胎在28.5 ℃条件下暴露于1.5 μg/mL舒尼替尼24 h，导致其血管损伤，而用舒尼替尼和益母草生物碱共同处理斑马鱼胚胎，血管损伤显著降低，发现益母草生物碱是有效的血管生成剂。杜孟姣等[25]采用酪氨酸激酶抑制剂PTK787（0.06 μg/mL）诱导斑马鱼血管损伤模型，知母皂苷BⅡ通过上调血管内皮生长因子受体和炎症介质，促血管新生和修复受损血管。吴峰等[26]研究发现丹参多酚酸盐通过上调血管内皮生长因子（VEGF），促进斑马鱼胚胎血管新生。杨龙飞等[27]采用HPLC法建立了丹参水溶性成分指纹图谱，用斑马鱼建立了不同的药效学模型，阐明丹参水溶性成分促血管生成及心脏保护的作用。段文娟等[28]发现瓜蒌不同部位能促进斑马鱼的血管生成并具有心脏保护作用。应军等[29]用1 mmol/L浓度落新妇苷恢复了血管生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VRI）所诱导的血管损伤模型中新生血管的生长。Hong等[30]研究发现三七皂苷提取物通过上调VEGF-KDR/Flk-1和PI3K-AKT-eNOS信号通路促进血管生成。Chen等[31]采用VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂Ⅱ（VRI）诱导转基因斑马鱼血管损伤，而茜草恢复了其血管损伤，具有促血管生成活性。研究发现鸡血藤提取物[32]通过上调VEGF通路，黄芪甲苷[33]通过上调VEGF和AKT通路，肉桂醛[34]通过上调PI3K和MAPK信号通路促进斑马鱼胚胎体内血管生成，可加速伤口愈合;地黄根水提物[35]，黄芪根水提物[36]以及牛膝和川牛膝整体提取物[37]，均具有显著的血管生成作用。

苏梅等[38]研究发现，脑脉利颗粒在250和500 μg/mL浓度时有显著的促进血管新生作用，可能与上调VEGFR1的表达有关。Zhou等[39]发现舒心饮方减弱了VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂Ⅱ（VRI）诱导的节间血管缺陷的浓度依赖性，具有促血管生成作用，作用机制涉及VEGF/PI3K/AKT/MAPK信号通路、细胞连接、凋亡和自噬等。研究发现麝香保心丸[40]、丹红注射液[41]能促进斑马鱼的血管新生。

2.4 心力衰竭

心力衰竭是导致心血管疾病死亡的主要原因之一，是许多心血管病的终末阶段。异丙肾上腺素（ISO）、马兜铃酸（AA）、阿霉素（DOX）等药物可诱发斑马鱼心力衰竭模型[42]。ISO使斑马鱼心室变大、射血分数降低、心率下降、心包水肿率增加，从而建立慢性心力衰竭模型[43]。Huang等[44]发现AA可导致斑马鱼胚胎的心脏收缩功能障碍。Zhu等[45]发现48 hpf到72 hpf的斑马鱼胚胎暴露于各种浓度的仲丁威（2-仲丁基苯基甲基氨基甲酸酯，BPMC）会出现严重的心力衰竭，伴有心脏收缩，心动过缓，心排血量和血流动力学下降，心肌细胞凋亡。

Zhu等[46]将2 dpf的斑马鱼用维拉帕米以200 μmol/L的浓度处理30 min，建立斑马鱼心力衰竭模型，通过直接浸泡或循环显微注射将被测药物注入斑马鱼体内，发现芪苈强心胶囊和参麦注射液可显著降低心脏扩张和静脉充血，增加了心排血量和血流動力学，增强心脏功能并改善心力衰竭症状，这可能与其增加冠状动脉血流量，减少心肌耗氧量，改善心肌能量代谢和凝血功能有关。此外，另有研究表明神香苏合丸能抑制心力衰竭斑马鱼的心脏扩大，增加其心排血量，改善静脉淤血和加快血流速度[47]。

2.5 心律失常

心律失常是心脏搏动速率（心率）的异常和节律（心律）的异常。利用斑马鱼模型可帮助了解遗传心律失常与钙、钠和钾选择性离子通道突变的关系[48]。Burns等[49]采用不同浓度的实验药物干预心肌细胞荧光标记的转基因斑马鱼，通过系统自动检测来评价抗心律失常药物对斑马鱼心率和心律的影响。Collins等[50]发现斑马鱼pitx2c的缺失导致心律失常、心房传导功能受损，而抗氧化剂能降低心律失常的发生率和严重程度。崔国祯等[51]将2天的心脏表达绿色荧光的斑马鱼幼鱼用不同浓度乌头碱处理后表现出心律失常的特征，为抗心律失常药物研发提供了一个新的体内外药物筛选模型。

3 结论与展望

在中药心血管药理研究中，斑马鱼因其再生能力强、可视性高，给药方便、实验周期短等独特优势，成为研究心血管病新颖有效的优势模型生物。斑马鱼可进行活体研究，通过活体观察，评估药物干预疗效，基于靶标进行药物筛选，可运用在心肌损伤、心肌梗死、高脂血症、促血管新生、心力衰竭等中药心血管药理学研究中，进而筛选出有效的心血管病治疗药物，其作为重要实验动物模型，有着广阔的应用前景[52]。但斑马鱼的药理学研究仍有一定局限性：1）斑马鱼心血管药理模型造模时间较短，药物作用时间也较短，无法观察药物时效和疗程作用;2）斑马鱼通过浸泡和显微注射给药，与人类给药方式不同，可能影响药物疗效结果的临床应用;3）观察分析技术多难以精确量化，评价结果容易掺杂主观因素;4）斑马鱼相关试剂、抗体以及检测指标较少，难以在蛋白水平上分析其相关机制。5）斑马鱼生长迅速，不利于复制心血管慢性疾病模型。尽管有上述限制，但是在中药药理学研究方面，斑马鱼模型易于短时间大规模繁殖，费用相对低廉，用药较少;而中药单体比较昂贵，传统动物实验花费高，耗时久，所以斑马鱼非常适用于中药单体的筛选，有利于研究其药效、作用机制以及不良反应。斑马鱼模型体现的潜力，随着未来自动化观察分析、基因敲除等技术的发展，将会作为重要的高效模型，更为广泛地应用在心血管疾病的药理研究中。

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（2020-11-13收稿 责任编辑：吴珊，徐颖）

基金项目：国家自然科学基金项目（81673744）

作者简介：秦小妹（1993.11—），女，硕士研究生在读，研究方向：心血管病的中西医结合研究，E-mail：18535874040@163.com

通信作者：周明学（1978.11—），男，博士研究生，研究员，研究方向：心血管病的中西医结合研究，E-mail：mingxue78@163.com