APP下载

地塞米松缓释剂治疗糖尿病性黄斑水肿的研究进展

2021-09-15薛媛媛陈晓隆

国际眼科杂志 2021年9期
关键词:玻璃体晶状体眼压

薛媛媛,陈晓隆

0引言

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)是糖尿病患者常见的眼底并发症,是造成患者视力下降甚至失明的主要原因,其患病率达6.8%[1]。若不及时治疗,将严重影响患者的生活质量。过去几十年,激光光凝技术一直是治疗DME的金标准,可防止视力的进一步丧失,但很少改善视力。注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物具有疗效好、副作用少、操作简单等优势,是目前治疗DME的首选方案,但仍有部分患者在进行连续抗VEGF治疗后无反应或反应欠佳。RISE和RIDE的临床试验研究[2]表明,雷珠单抗(ranibizumab, RBZ)治疗DME 2a,仍有40%的患者视力低于20/40,并有学者认为该结果可能与DME发病因素的多样性有关。除VEGF外,IL-6、IL-1β和细胞内黏附分子-1等炎症因素在DME的进展中也发挥着重要作用。此外,患者需频繁注射,增加了操作性并发症的风险。大量研究证实,作用机制更加丰富、药效更加持久的糖皮质激素可明显改善视力,缓解黄斑水肿,对持续性或其他治疗无效的DME仍具有较好的疗效,但术后存在眼压升高、白内障进展等风险,目前还属于治疗DME的备选方案。 地塞米松(dexamethasone, DEX)缓释系统(drug delivery system, DDS)因疗效佳、药物释放时间长、安全性优于其他激素、患者耐受性良好等优势,成为了目前的研究热点。

1 DEX的作用机制与药理特性

DEX是一种具有抗炎、抗新生血管形成、保护神经作用的类固醇,不仅能抑制VEGF的分泌,还可减少IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1等炎症因子的合成。此外,还可调节Müller细胞的活性,防止神经毒素的积累[3-4]。但DEX眼内生物半衰期为5.5h,作用时间短。为了克服这一限制,生物可降解型DEX DDS (Ozurdex)应运而生。

Ozurdex呈棒状,直径0.46mm,长6mm,装载0.7mg无防腐剂的DEX,以22G推注器经睫状体平坦部注入玻璃体内,释放DEX长达6mo,药物释放完毕后无需取出载体,降低了与操作相关的风险。Ozurdex在猴眼中的药代动力学与体内类固醇激素的脉冲释放类似,注入后2mo浓度达到峰值,3mo时快速下降,随后处于低浓度水平,提示Ozurdex可持续平稳的提供靶向治疗[5]。众所周知,玻璃体切割眼中许多药物[如抗VEGF药物、曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)]的清除速率增加,大大缩短了药物作用的时间。相比之下,在兔眼中进行的药代动力学研究表明,玻璃体切割眼和非玻璃体切割眼中注入Ozurdex后,玻璃体和视网膜的DEX浓度-时间曲线无显著差异[6]。Ozurdex植入后可能分裂成块,但其药物释放特征与完整Ozurdex相似,DEX在房水和玻璃体内的含量无显著差异,提示Ozurdex分裂并不会加速其溶解[7]。此外,有研究显示玻璃体内注入DEX(intravitreal dexamethasone implant, IVDI)后的1~90d,大多数患者血浆中DEX浓度低于50pk/mL,引起全身相关副作用的可能性极小[8]。

2 DEX的临床应用

2.1疗效及安全性既往研究评估了DEX DDS 0.35mg 与0.7mg 治疗DME的有效性及安全性(MEAD研究)[9-10]。将视力在34~68个字母、中央视网膜厚度(central retinal thickness, CRT)≥300μm的1 048例DME患者按1∶1∶1的比例随机分入 0.70mg组、0.35mg组和安慰剂组,治疗间隔≤6mo,随访观察3a。三组分别平均注射了4.1、4.4和3.3次;最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)较基线改善≥15个字母的百分比分别为22.2%、18.4%和12.0%;CRT分别下降了111.6、107.9和41.9μm;IVDI 1a后白内障不良事件的发生率升高,75%以上的患者需在18~30mo进行白内障手术;0.7mg与0.35mg DEX治疗组中白内障手术实施率为59.2%和52.3%,远高于安慰剂组(7.2%);眼压升高多发生在IVDI 2mo后,眼压≥35mmHg的比例分别为6.6%、5.2%和0.9%,但眼压升高大部分可以通过局部用药得以控制,仅0.6%(0.7mg组)和0.3%(0.35mg组)的患者需行小梁切除术,此外,重复注射对眼压无累积效应。可见0.7mg和0.35mg DEX总体疗效相似,安全性可耐受。因此,2014年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准了Ozurdex在DME治疗的应用。Augustin等[11]对MEAD研究进行了亚组分析。在既往接受过激光、抗VEGF、TA或联合治疗的亚组中,0.7mg 组视力改善≥15个字母的比例为21.5%,远高于安慰剂组(11.1%),CRT下降程度(126.1μm)也优于安慰剂组(39.0μm)。一项为期3a的实际环境研究[12]中,Ozurdex平均治疗间隔为7.3mo,注射3.6次;视力改善≥15个字母的百分比为25.4%,黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness, CMT)从451μm降至280μm,结果与MEDA研究相似;47%有晶状体眼需行白内障手术,10%出现暂时性眼压升高(眼压≥25mmHg),所有病例均可通过局部用药得以控制,而MEDA研究中眼压≥25mmHg的比例为32%,0.6%需进行小梁切除术。Escobar-Barranco等[13]得到了相似的结果。

2.2与传统治疗对比一项Ⅲ期临床试验(BEVORDEX研究)[14-16]将DME患者随机分入贝伐单抗(bevacizumab, BCZ)组(44眼)和Ozurdex组(46眼),前者首次玻璃体腔注射1.25mg BCZ,随后按需治疗,治疗间隔不小于4wk;后者首次IVDI 0.70mg,同样按需治疗,治疗间隔不小于16wk。1a时,两组BCVA较基线改善≥10个字母的比例分别为40%、41%,而Ozurdex组11%的患眼BCVA至少丧失了10个字母,主要与白内障的进展有关;Ozurdex组CMT的下降程度优于BCZ组,且可明显减少注射次数;Ozurdex也可使硬性渗出快速消退。2a时,视力改善效果与1a时相近,白内障手术的实施率分别为6%和37%;Ozurdex组中需药物降眼压处理的比例为22%,但均不需进行青光眼手术。Callanan等[17]对Ozurdex与RBZ治疗DME的疗效差异进行了分析。Ozurdex组(n=181)每5mo植入1次Ozurdex,RBZ组(n=182)每月注入1次RBZ,当连续3次注药后视力维持稳定时,可暂停注射,一旦视力下降,继续注入RBZ,随访观察12mo。两组视力分别提高了4.34和7.6个字母,而人工晶状体眼中两组疗效相似,可能有晶状体眼中形成的白内障混淆了BCVA的结果;两组分别平均注射了2.85和8.7次;Ozurdex组可明显减少荧光渗漏的面积,且疗效优于RBZ组。以上结果提示:Ozurdex可用于人工晶状体植入的DME患者,并且具有促进解剖恢复和减少注射次数的优势。

2.3与其他激素对比TA、DEX、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide, FA)是目前常用的三种类固醇类激素,可选择性激动糖皮质激素受体,继而发挥生物学效应。DEX的效力与FA相近,为TA的5倍,其效力的不同可能与其对糖皮质激素受体的亲和力(DEX>TA>FA)及亲脂性(TA>FA>DEX)的差异有关。此外,DEX水溶性高于FA和TA,在小梁网和晶状体积累的少,眼压升高和白内障进展的风险较低。Campochiaro等[18]探讨了不同剂量的FA缓释剂治疗DME的有效性及安全性。随访观察3a,对照组、0.2μg FA组、0.5μg FA组BCVA分别有18.9%、28.7%、27.8%较基线至少改善15个字母;FA 0.2μg组和FA 0.5μg组青光眼手术实施率分别为4.8%、8.1%,FA 0.2μg组和FA 0.5μg组高达80%和87.2%的有晶状体眼需进行白内障手术。而Boyer等[9-10]研究显示0.35mg与0.7mg DEX治疗组仅有0.3%和0.6%的患眼需行小梁切除术,52.3%和59.2%的患眼需行白内障手术,提示DEX安全性优于FA。Singh等[19]比较了DEX DDS与FA缓释剂治疗DME的疗效差异,结果显示两者疗效相似,但FA缓释剂疗效长达30~36mo,而DEX DDS需在6~7mo后重复注射。Rehak等[20]将连续3次RBZ治疗后视力改善≤5个字母或CMT下降≤20%的DME患者,随机分入A组和B组。A组直接转换为FA植入物治疗,B组转换为Ozurdex治疗,再转换为FA植入物治疗。A组和B组在FA植入后BCVA明显改善,CMT显著下降,疗效长达36mo;B组Ozurdex治疗期间BCVA和CMT也显著改善,但疗效持续不足4mo;两组FA植入物注入后的9~18mo,BCVA有下降趋势,且A组更明显,推测与白内障的发展有关。

2.4联合用药Callanan等[21]对激光光凝和激光光凝联合Ozurdex治疗DME的差异进行了分析。将弥漫性DME患者随机分入联合治疗组(n=126)和激光组(n=127),患者可以根据病情需要接受额外的激光治疗(最多3次)和IVDI(1次)或假植入处理(1次)。12mo两组BCVA之间无显著差异,然而1、9mo时联合治疗组视力提高效果更明显;曲线下面积分析表明,联合治疗组获得了更多的视觉增益;联合治疗组患者需要局部药物降眼压处理的比例为15.9%,远高于激光组(1.6%),但均不需进行青光眼手术;有晶状体眼中白内障相关不良事件的比例为分别为22.2%和9.5%。Heng等[22]得到了相似的结果,并认为联合治疗组中白内障的形成混淆了BCVA的结果。

Maturi等[23]将对抗VEGF治疗反应不佳的DME患者,随机分入BCZ与Ozurdex联合治疗组和BCZ组,前者基线时眼内注射1次BCZ,1mo后植入1次Ozurdex,随后依据病情,于5、9mo时植入Ozurdex;后者在BCVA<80个字母或黄斑中心区视网膜厚度(central subfield thickness, CST)>250μm时再次注射,随访12mo。两组患者视力改善程度相似,分别提高了5.4和4.9个字母;与BCZ组相比,联合治疗组在解剖恢复和减少治疗次数方面更有优势。Maturi等[24]将前20wk内至少接受过3次抗VEGF治疗、BCVA位于Snellen 20/32~20/320之间的持续性DME患者随机分入Ozurdex与RBZ联合治疗组和RBZ组,观察24wk。两组患者BCVA平均提高程度相似,联合治疗组11%的患者BCVA至少改善了15个字母远高于RBZ组(2%),然而联合治疗组13%的患者BCVA丧失≥10个字母的比例也高于RBZ组(6%);进行的亚组分析表明,人工晶状体眼中联合治疗组的视力增益高于RBZ组,而在有晶状体眼中RBZ组的视力优于联合治疗组,推测可能是有晶状体眼中进展的白内障干扰了BCVA的结果;联合治疗组中CST的下降程度(110μm)优于RBZ组(62μm)。

3 DEX的适用条件

3.1一线治疗反应欠佳的DME患者Shah等[25]将近5mo至少接受3次抗VEGF治疗,CST仍大于340μm的持续性DME患者,随机分入BCZ组(n=23)和Ozurdex组(n=27),前者每月注射一次BCZ,后者每3mo注射一次Ozurdex,随访观察7mo。两组分别提高了5.6和5.8个字母;CST分别下降了13和122μm;分别平均注射了7和2.7次。提示与BCZ相比,DEX治疗具有促进解剖恢复和减少注射次数的优势。Totan等[26]表明连续注射3次BCZ仍反应欠佳的慢性DME患者采用IVDI治疗可取得较好的疗效。Yucel等[27]研究中RBZ疗效欠佳的慢性DME患者采用DEX DDS治疗6mo,20%的患者视力至少能改善3行。Dutra等[28]报道IVDI对抗VEGF、激光光凝反应不佳的慢性DME有较好的疗效。其他学者也得到了相似的结论[29-33]。

Maturi等[23-24]研究中联合治疗组CST下降程度优于抗VEGF单药治疗,而视力提高效果不明显,可能与白内障的加重、DME的进展、神经的损伤、RPE的改变、椭圆体和外界膜的破坏及曾接受激光治疗引起的视网膜结构的改变等因素有关[34]。此外,目前对抗VEGF治疗无反应或反应欠佳的定义尚无统一标准,如果纳入条件更加严格,疗效的差异可能更明显。Busch等[31]证实了以上观点,探讨了继续注射抗VEGF药物与早期或晚期转换Ozurdex治疗难治性DME的疗效差异。难治性DME纳入标准为连续3次抗VEGF治疗后视力改善不超过5个字母或CST下降≤20%。早期转换组IVDI在3次抗VEGF治疗无效时进行;晚期转换组继续抗VEGF治疗直至1a,随后转换为IVDI治疗。随访3~24mo,继续抗VEGF组与早期转换组患者视力平均能改善2.8和8.9个字母,CST下降了24和214μm;随访12~24mo,晚期转换组患者视力平均能改善6.8个字母,CST下降了22μm。以上结果提示:转换Ozurdex治疗难治性DME的疗效优于继续抗VEGF治疗,晚期转换仍可获得良好的视觉改善,但疗效不及早期转换。

3.2有玻璃体切割史的DME患者Boyer等[35]评估了Ozurdex治疗有玻璃体切割史的DME患者的疗效,随访观察26wk。8wk时,解剖恢复最明显,CRT下降了155.8μm;8、13wk时,视力改善效果最佳,BCVA较基线改善≥10个字母的比例均为30%;17%的有晶状体眼白内障加重;16%的患者眼压升高。以上结果提示:Ozurdex对有玻璃体切割史的DME患者有较好的疗效,且安全性可接受。Medeiros等[36]得到了相似的结论,并提出DEX在玻璃体切割眼和非玻璃体切割眼中的疗效相近。

3.3人工晶状体植入状态或近期拟行白内障手术的DME患者白内障手术可引起房水中VEGF水平的上升,1mo后才降至正常水平[37]。Boyer等[9-10]研究中Ozurdex治疗组部分有晶状体眼在白内障不良事件发生后视力下降,但行白内障手术后可恢复视觉增益;安慰剂组有晶状体眼行白内障手术后可观察到CRT增厚,而Ozurdex治疗组无此现象,提示Ozurdex可降低白内障术后DME加重的风险。此外,人工晶状体眼和有晶状体眼可获得相似的视觉增益,均优于安慰剂治疗。Malclès等[12]也得到了相似的结论。Gillies等[14-16]研究中人工晶状体眼IVDI后视力平均能改善10.4个字母,优于BCZ治疗(7.7个字母)。Maturi等[24]报道在人工晶状体眼亚组中,联合治疗组的视力增益优于RBZ组。Corbelli等[38]研究结果表明白内障手术同时或术后1mo植入Ozurdex可获得相似的疗效,并提出Ozurdex可用于近期拟行白内障手术的DME患者。

3.4有心脑血管病史的DME患者玻璃体腔注射抗VEGF药物可能造成循环系统中VEGF水平的下降,引起心脑血管和其他动脉血栓栓塞为主的全身不良反应发生[39-40]。Avery等[41]研究表明RBZ和阿柏西普治疗2a可能增加脑血管意外、血管性死亡等不良事件的风险。FDA报告中也提及了RBZ治疗理论上可能增加动脉血栓栓塞事件的风险。Kitchens[42]进行的一项Meta分析显示,阿柏西普治疗引起的死亡率为1.7%,高于假注射或激光治疗(0.55%)。Boyer等[9-10]研究中,0.7mg DEX组、0.35mg DEX组和安慰剂组中脑血管意外的比例分别为1.2%、0.9%和1.1%,差异无统计学意义。此外,大量学者认为Ozurdex是治疗过去4mo有动脉血栓栓塞病史的DME患者的最佳治疗方案[43]。

3.5不愿频繁治疗的DME患者抗VEGF治疗目前主要采用3+PRN(pro re nata, PRN)治疗方案,即初次接受抗VEGF治疗的 DME患者,前3mo每月注射1次抗VEGF药物,随后根据病情需要,重复注射。Mitchell等[44]报道患者者在第1a内RBZ平均注射了7次。Boyer等[9-10]当治疗间隔≥6mo、CRT>225μm时重复注射Ozurdex,3a内平均注射了4~5次。Malclès等[12]3a内Ozurdex平均注射了3~4次,平均治疗间隔为7.3mo,并提出随着时间的推移,治疗间隔也会逐渐延长。Gillies等[14-16]研究中BCZ 1a内平均注射了8.6次,远多于Ozurdex治疗(2.7次)。

3.6妊娠期DME患者VEGF是重要的促血管生成因子,在胎儿器官发育中发挥着重要作用。VEGF表达异常可直接阻碍胚胎血管的生成,进而导致流产。Akkaya[45]报道了1例妊娠期DME患者行眼内注射RBZ治疗后出现流产。劳吉梦等[46]也报道了类似案例。刘兆敏等[47]研究表明胎儿生长受限的产妇妊娠中晚期VEGF表达水平显著低于正常妊娠的产妇。玻璃体腔注射抗VEGF药物后,可导致血液内VEGF的暂时下降,加之部分患者需要重复注射,因此不建议妊娠期DME患者使用抗VEGF药物。激光光凝是一种不可逆的破坏性治疗方式,而妊娠期DME患者分娩后水肿可逐渐缓解。部分学者提出妊娠期DME患者可采用IVDI治疗[48-49]。IVDI治疗后血浆中DEX处于极低水平,引起全身相关副作用的可能性极小。此外,DEX作为一种合成的糖皮质激素,具有促进胎肺成熟的作用。Concillado等[48]报道了5例9眼妊娠期DME患者采用IVDI治疗后,视力得到改善,水肿明显消退,并顺利生产。

4小结

大量研究已经证实了用Ozurdex治疗DME可有效改善视力、促进解剖恢复,且持续时间长达4~6mo,安全性可接受,可用于妊娠期、近4mo有心脑血管病史、人工晶状体植入状态或拟近期行白内障手术的DME患者,不愿频繁注药的DME患者也可选择Ozurdex治疗,但术后存在并发性白内障、眼压升高等风险,需定期复查。此外,Ozurdex对传统治疗反应欠佳的DME患者也有较好的疗效。Ozurdex在玻璃体切割眼和非玻璃体切割眼中的药代动力学及疗效无显著差异,可作为有玻璃体切割史的DME患者的一线治疗方案。目前,关于Ozurdex与一线治疗方案的对比及联合应用的研究尚少,有待进一步丰富。如何减少术后并发症、提高患者耐受性、选择合适的治疗时机与适用人群,仍需大量的研究去探讨。

猜你喜欢

玻璃体晶状体眼压
高频超声在玻璃体病变诊断中的应用
高眼压症及原发性开角型青光眼患者的24 h眼压波动规律
白内障手术,该选哪种晶状体
玻璃体切除联合晶状体超声粉碎在合并晶状体脱位眼外伤中的应用
轻压眼球自测眼压
有些头疼是因为眼压高
正常眼压性青光眼24 h眼压测量的临床意义
玻璃体切割眼内填充术后被动体位的舒适护理
人工晶状体巩膜缝线固定术矫正儿童玻璃体切割术后无晶状体眼疗效分析
有晶状体眼ICL植入矫正高度近视