经导管二尖瓣置换术在特殊类型二尖瓣疾病患者中的应用

牛冠男 宋光远 吴永健

未经治疗的症状性二尖瓣重度反流患者5年死亡率高达50%［1-2］，但大量患者由于高龄虚弱、心功能严重减低、合并症较多、既往接受过胸部外科手术治疗等原因，开胸手术风险极高，因而二尖瓣介入治疗是更好的选择［3］。二尖瓣缘对缘介入修复技术虽然能有效改善原发性、继发性二尖瓣重度反流患者的预后［4］，但由于二尖瓣疾病的复杂性和异质性，单一的经导管二尖瓣修复技术并不能应对所有二尖瓣病变。经导管二尖瓣置换术（ transcatheter mitral valve replacement，TMVR）相较于经导管二尖瓣修复技术，为二尖瓣疾病的治疗提供了一个具有通用性全覆盖治疗的概念［即无论何种类型二尖瓣的病理学改变都可行TMVR］。不同于经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR），近年来虽然不断有新的二尖瓣介入器械出现，但TMVR总体发展相对缓慢。造成这种差距的主要原因是主动脉瓣与二尖瓣解剖结构的差异。主动脉瓣狭窄的解剖特点是呈环形或圆柱状的钙化分布，这种解剖结构为介入瓣膜置入提供了良好的锚定区域。而二尖瓣膜解剖结构复杂，具有以下特点：（1）瓣环为“D”字形-马鞍形非对称性结构；（2）瓣环径大且差异性较大；（3）复杂的瓣下解剖结构；（4）大多数二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）患者无钙化或锚定区域；（5）临近组织结构复杂。因而器械的设计及患者群体的选择都是TMVR发展的重中之重。

二尖瓣解剖结构的复杂性限制了原位TMVR的发展速度。但也有学者不断尝试对特殊类型的二尖瓣患者进行介入治疗，包括：（1）二尖瓣生物假体损毁患者；（2）二尖瓣成形术失败患者；（3）二尖瓣环钙化（mitral annulus calcif ication，MAC）患者。

1 特殊类型的二尖瓣疾病患者的TMVR发展历程

2002年Cribier等［5］首次于人体完成TAVR。经导管瓣膜置换因其不开胸、创伤小、心脏不停跳及无需借助体外循环的优点，迅速得到业界的认可，并发展迅速。随后TAVR开始应用于外科生物瓣膜损毁患者，即 瓣中瓣技术（valve in valve，ViV），并取得了较好的临床结果［6］。二尖瓣生物瓣膜损毁后接受二次开胸换瓣手术同样面临创伤大、组织粘连严重、出血风险高等风险，因而ViV逐渐拓展到二尖瓣生物瓣损毁的患者。由于既往置入了生物瓣膜，二尖瓣位ViV规避了原位二尖瓣复杂的解剖结构，经导管瓣膜的定位与锚定相对简单，也取得了较好的临床结果。

既往接受外科瓣膜成形术置入人工二尖瓣环的患者一旦再次出现瓣膜功能异常，同样存在二次开胸手术的高风险。因患者置入了成形环，可在放射线下显影，且为介入瓣膜提供了一定的锚定区域，因此可以通过 经导管置入环中瓣（valve in ring，ViR），但此类患者二尖瓣自体解剖结构大部分得以保存，介入手术仍具有较大挑战。

MAC是一种慢性、退行性纤维钙化过程，患者心血管病发病率、死亡率及全因死亡率较高［7］。由于其钙化负荷较重，外科手术难度较大。钙化的瓣环可在放射线下显影，瓣环形态固定，可以作为介入瓣膜的锚定区，从而完成TMVR，即 严重MAC的瓣膜置换术（ valve in mitral annulus calcif ication，ViMAC）。

既往10余年中不断有学者对ViV、ViR及ViMAC患者取得的临床效果进行分析，这些介入治疗方式都是借助二尖瓣位的特定结构作为锚定区域，应用TAVR瓣膜实施TMVR治疗。瓣膜需要选择较短的类型，包括Sapien、Sapien XT、Sapien 3（爱德华生命科学公司，美国），Melody（圣犹达医疗设备公司，美国），Lotus（波士顿科学医疗公司，美国）或Direct Flow（Direct Flow医疗公司，美国）等（图1），而新的TMVR专用器械Tendyne瓣膜（图2）已经尝试在MAC的患者中进行使用。

图1 已应用于经导管二尖瓣治疗的介入瓣膜

图2 Tendyne瓣膜

2 特殊类型的二尖瓣疾病患者行TMVR的安全性和可行性

2. 1 TMVR在二尖瓣生物瓣损毁患者中的应用

2009年Cheung等［8］首次使用ViV治疗外科二尖瓣生物瓣衰败的患者。而后诸多学者都在尝试该项技术，其中大多为小样本量研究，取得良好成果。一项单中心回顾性分析研究中，31例二尖瓣为生物瓣损毁的患者接受了经导管生物瓣膜置换术治疗，手术成功率98.6%。在术后1年的随访中患者生存率高达88.7%，术后2、3、4和5年的生存率分别为79.5%、69.8%、61.9%和40.5%。在接受二尖瓣ViV治疗后2年，所有患者的纽约心脏病协会心功能分级均达到Ⅰ～Ⅱ级［9］。而随后公布的其他几项小样本量研究也显示，ViV治疗二尖瓣生物瓣损毁的患者安全、有效，其30 d死亡率为0～17.6%，远期死亡率约25%［10-13］。随着术者经验的增加及器械的改善，2017年以后陆续公布的临床研究结果中，接受二尖瓣ViV治疗的患者术后30 d死亡率均降至10%以下，且在多项研究中术后30 d内无死亡［14-17］。

TMVR多中心注册研究［18］中纳入了接受ViV治疗的患者322例，平均美国胸外科医师学会（Society of Thoracic Surgeons，STS）评分为（9.2±7.2）%，纽约心脏病协会心功能分级Ⅳ级占32.3%，左心室射血分数为（53.3±11.5）%，既往心肌梗死史患者为12.1%。所有患者中有59.9%采用经心尖入径完成手术，其次有38.8%经间隔入径完成手术。93.8%的患者使用Sapien瓣膜，其余患者使用的瓣膜包括Melody、Lotus和Direct Flow瓣膜。手术即刻成功率达到94.4%，导致手术失败的原因包括瓣膜移位需要进行开胸手术、需要第二个瓣膜置入、左心室流出道梗阻（left ventricular outf low tract obstruction，LVOTO），术后30 d结果显示，患者全因死亡率仅为6.2%，卒中和致命性出血的发生率皆为2.3%，血管并发症的发生率仅为1.6%。而术后1年的全因死亡率也仅为14%。该研究还指出，随着术者经验的积累，死亡率和并发症的发生率均有所减低。术后接受抗凝治疗的患者较单纯抗血小板药物治疗术后1年发生血栓事件的概率明显减低（6.6%比1.6%，P=0.019）。Takagi等［19］的Meta分析结果显示，患者30 d死亡率为5.4%，中期（6个月～5年）死亡率为13.7%，显著低于术前预测值。

ViV在二尖瓣生物瓣膜损毁患者中治疗效果较好，可降低围术期死亡率，LVOTO或瓣膜移位等严重并发症发生率较低，远期死亡率较低。且随着术者经验的积累，死亡率和并发症的发生率可进一步减低。目前可使用ViV-TMVR技术的外科生物瓣膜较多，包括Carpentier-Edwards Perimount（爱德华生命科学公司，美国），Me dtronic Hancock、Medtronic Mosaic（美敦力医疗科技公司，美国）、St Jude Medical Epic（圣犹达医疗设备公司，美国）等（图3）。

图3 常见的可接受TMVR治疗的外科生物瓣膜

2. 2 TMVR在二尖瓣成形术后患者中的应用

de Weger等［20］于2011年首次报道成功应用TMVR治疗1例既往接受二尖瓣成形术治疗，置入成形环后再次出现重度反流的患者。Descoutures等［21］报道了17例ViR手术经验，包括经静脉房间隔入径置入8例，经心尖入径置入9例，置入瓣膜均为Sapien XT。平均年龄（70±16）岁，STS评分（13±9）%。手术成功率为 88%（15/17）。失败患者中1例由于成形环脱落，进行急诊外科手术，1例由于二尖瓣狭窄程度重，输送系统无法跨瓣。30 d存活率为82%（14/17）。3例患者由于瓣膜支架在心室面部分过多，出现轻度LVOTO。长期随访结果显示除2例患者成形带出现中度瓣膜反流，其余瓣膜功能良好。

在一项纳入141例ViR-TMVR患者的多中心注册研究中［18］，患者平均年龄（71.7±9.7）岁，平均STS评分（8.1±6.4）%，纽约心脏病协会心功能分级Ⅳ级占25.5%，左心室射血分数为（43.3±15.7）%。患者既往心肌梗死比例占25.5%，心力衰竭的主要病因为MR。手术即刻成功率达到80.9%，需要置入第二个瓣膜及LVOTO是导致手术失败的主要原因，术后即刻超过中度以上的MR患者占18.4%。术后30 d患者全因死亡率为9.9%，术后1年的全因死亡率为30.6%。

总体来讲，ViR-TMVR较ViV-TMVR成功率略低。可能存在以下原因：（1）患者接受外科二尖瓣修复手术的成形环种类较多，各种成形环特性有差异。总的来说，可以分为成形环和成形带，而成形环和成形带各自又有完整型（“O”字型）或不完整型（“C”字型）。成形环质地较硬，特别是完整型成形环，能够提供较好的径向支撑固定力，故ViR手术安全可靠性大。而成形带质地较软，特别是非完整型成形带，不能够提供很好的径向支撑固定力，若行ViR手术，瓣膜容易移位。（2）二尖瓣生物瓣缝合环为圆形，与经导管置入的生物瓣膜可完美贴合。而二尖瓣成形环多为非对称性的椭圆状环，经导管置入瓣膜必须适应这种非圆形结构，并改变成形环形态，使之接近圆形。如若不能改变成形环形态，则会出现瓣周反流。（3）二尖瓣成形术后，仍大体维持了二尖瓣自身结构。因此，在生物瓣膜释放过程中，二尖瓣前叶将向左心室流出道方向移位，从而增加LVOTO的风险，降低手术成功率。

2. 3 TMVR在二尖瓣环严重钙化患者中的应用

2013年Hasan等［22］首次应用Edwards Sapien瓣膜治疗了1例二尖瓣环严重钙化狭窄的患者。TMVR in MAC全球注册研究［23-24］结果显示，所纳入的116例患者平均年龄为（73±12）岁，平均STS评分为（15.3±11.6）%，超过90%的患者纽约心脏病协会心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级。手术成功率为76.7%（89/116）。17例患者使用2个瓣膜，使用第二个瓣膜的原因分别为MR 11例，瓣膜移位6例，但二次瓣膜置换并未影响患者的预后。13例（11.2%）患者出现伴随血流动力学异常的LVOTO。30 d及术后1年死亡率分别为25.0%和53.7%。随着术者经验的积累，30 d死亡率及第二个瓣膜使用比例有降低趋势，但差异无统计学意义。在TMVR注册研究［18］中，共纳入ViMAC患者58例，平均STS评分为（10.1±6.9）%，纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级占91.4%，2型糖尿病、慢性肾功能不全、慢性肺部疾病等合并症的比例较高。患者大多因重度二尖瓣狭窄需接受介入治疗。手术成功率仅为62.1%，其中LVOTO比例高达39.7%（23/58）。术后中度以上瓣周漏的发生率为13.8%。30 d及1年全因死亡率分别为34.5%和62.8%。

TMVR专用器械Tendyne瓣膜已尝试在MAC患者中进行使用，所纳入的9例重度MR患者皆经过心脏团队评估认为是外科手术高危患者，平均STS评分为（7.4±3.6）%。在接受Tendyne瓣膜置入后，均无残余MR。其中1例患者出现了LVOTO，在接受了室间隔化学消融后，左心室流出道峰值压差降至10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。术后1年随访结果显示，患者无MR复发［25］。Tendyne瓣膜的成功应归结于其独特的设计：（1）“D”字形设计，最大限度地避免了LVOTO；（2）瓣膜可回收，当释放位置不满意或者结果不理想时候，可重新调整位置；（3）心房轮缘，避免瓣周漏；（4）依靠人工腱索固定，而不是钳夹瓣膜或腱索组织，通过人工腱索可以有极强的拉力，避免心瓣膜向心房侧移位。由于钳夹腱索或自身瓣膜，心室侧支架可向中心缩小，同时通过调整人工腱索位置，可以使得瓣膜偏向心室游离壁，避免LVOT O。

应用ViMAC-TMVR治疗外科手术高风险的二尖瓣疾病患者是可行的，但相较于ViV及ViR患者30 d及1年死亡率明显升高，其中LVOTO是患者死亡率升高的独立危险因素。残余MR是导致患者手术失败的另一项重要原因。需要注意的是，二尖瓣环严重钙化的患者往往合并症较多，而患者术后30 d至1年内死亡原因多为非心血管死亡。因此，术前筛选合适的患者是决定ViMAC-TMVR成功与否的重要因素。此外，专用于二尖瓣治疗器械的出现可降低LVOTO及术后残余MR的发生率。

3 主要并发症的防治

3. 1 LVOTO

TMVR术后出现影响血流动力学的LVOTO是增加患者死亡率的独立危险因素，其发生率高达11.2%，且在ViR及ViMAC患者中更高，TMVR后LVOTO主要因素包括：（1）主动脉瓣和二尖瓣的瓣环平面呈钝角；（2）室间隔肥厚的程度；（3）左心室腔较小；（4）介入二尖瓣本身的设计及形态（装置位置突出并在打开时阻挡左心室流出道）等。通过术前的全面评估尽可能避免LVOTO十分重要。可通过3D多排螺旋CT检查，采用特殊的软件预测器械置入后的左心室流出道面积（neo left ventricular outflow tract， NeoLVOT）。有报道显示，术前通过3D多排螺旋CT及特殊软件预测NeoLVOT与术中结果一致性好，且预测NeoLVOT＜189 mm2与术后左心室流出道压差增加明确相关［26］。也有报道称预测NeoLVOT≤179 mm2，对术后LVOTO预测敏感度为96.2%，特异度为92.3%；此外，可通过测量术前房间隔的厚度预测LVOTO发生的风险［27］。二尖瓣前叶切割的方法也可减低TMVR相关的LVOTO［28-29］。

3. 2 术后残余MR

术后残余MR可增加TMVR术后患者死亡率及心血管事件发生率。ViR及ViMAC患者术后残余中度及以上MR比例较高，这可能与二尖瓣成形环及钙化环的非正圆形结构有关［30］。因此术前对患者的细致评估、精准筛选及手术器械的发展将是减少术后残余MR的重要手段。

4 总结

总体来说，利用经导管球囊扩张式瓣膜进行TMVR治疗二尖瓣生物瓣损毁的临床效果优异。术前对患者进行充分的评估、提前制定恰当的手术方案、术者经验的积累均可影响手术的结果及预后。对于二尖瓣成形术失败或二尖瓣环严重钙化的患者，TMVR并发症相对较多，死亡风险增加，只适合用于特定的患者。TMVR 术后出现LVOTO及残余中度及以上的MR可显著增加患者死亡风险，术前的细致评估对降低并发症发生率及远期死亡率有重要意义。对特定的患者预先实施室间隔消融治疗对预防LVOTO可起到一定作用。

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