OGTT 试验、血清铁蛋白和相关炎性因子在妊娠期糖尿病诊断中的应用

席向红， 马婷婷， 席雪晗， 柳 娜， 张建荣， 郭小龙

（1.宁夏医科大学总医院医学实验中心，银川 750004； 2.川北医学院临床医学系，四川南充 637100）

妊娠期糖尿病（GDM）指在妊娠期首次出现或发生的糖代谢异常[1]。随着生活质量的提高和新标准诊断截值的下调，GDM 的发病率呈明显上升趋势，最主要的临床表现是糖代谢异常，但患者早期临床症状不典型且空腹血糖大多表现正常，容易漏诊，造成不良结局，严重影响母婴健康[2]，因此空腹血糖对GDM 筛查的诊断价值有重要意义。近年研究[3-6]发现，GDM 不仅与胰岛素抵抗有关，还与炎性反应密切相关，许多炎性因子介入了GDM 的病理过程。为此本研究对GDM 孕妇糖代谢的特点及血清铁蛋白（SF）、白细胞介素-6（IL-6）等炎性因子和生长激素（GH）水平变化进行分析，探讨葡萄糖耐量试验（OGTT 试验）对GDM 的诊断价值和以上指标对GDM 糖代谢的影响，为临床诊断和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2018 年 9 月至 2019 年 8 月宁夏医科大学总医院产前诊断中心进行产前检查的孕中期孕妇132 例作为研究对象。根据空腹血糖和OGTT 试验分为实验组（GDM 组）69 例和糖代谢正常的对照组（NGT 组）63 例。GDM 组孕周（24～28）周，平均孕周（25.27±1.24）周；年龄 23～41 岁，平均年龄（31.3±4.8）岁。GDM 诊断标准[1]：75 g OGTT 试验，空腹血糖≥5.1 mmol·L-1，餐后 1 h、2 h 的血糖值分别达到或超过10.0 mmol·L-1和8.5 mmol·L-1，其中任意一项达标即可诊断为GDM。纳入标准1）：所有GDM 患者的诊断符合上述诊断要求；2）单胎。排除标准：1）双胎妊娠者；2）妊娠期高血压、甲状腺功能亢进等其他妊娠并发症、合并症者；3）心、肝、肾等器官功能不全或有慢性病史者。NGT 组孕周（24～28）周，平均孕周（24.91±0.99）周；年龄 24～40 岁，平均年龄（29.9±4.4）岁。均为单胎。两组孕妇年龄、孕龄差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准，所有研究对象对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法

受检孕妇进行OGTT 试验，要求禁食8～12 h，抽取空腹非抗凝静脉血3～5 mL，在5 min 内口服75 g 葡萄糖，分别抽取1 h、2 h 非抗凝静脉血3～5 mL，立即离心上机检测，抽取2 mL EDTAK2 血浆进行血细胞计数，包括白细胞（WBC）计数、中性粒细胞绝对值（Neu）、单核细胞绝对值（Mono）。另外留取空腹血清一份，-20 ℃保存检测IL-6，一份置2~8 ℃冰箱保存，2 d 内上机测定SF、空腹胰岛素（FINS）和GH。应用西门子2400 生化分析仪己糖激酶法检测空腹血糖（FBS）、餐后 1 h 和 2 h 血糖；西门子 ADVIAC Centaur XP 化学发光法测定血清胰岛素含量；罗氏电化学发光法测定血清SF、GH和IL-6的水平；血细胞计数采用日本SYSMEX 公司的全自动细胞分析仪测定。

1.3 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）计算

用稳态模型（HOMA）计算胰岛素抵抗指数，HOMA-IR=（空腹血糖×空腹血清胰岛素）/22.5。IR 值表示胰岛素敏感性和胰岛素抵抗程度，其值越大，说明胰岛素敏感性越低，胰岛素抵抗程度越强。

1.4 统计学方法

应用SPSS 16.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验（方差齐）或t'检验（方差不齐）。采用Logistic 回归模型分析GDM 相关影响因素。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GDM 孕妇的OGTT 筛查结果

69 例GDM 患者餐后2 h 检出率最高，异常者45 例，占样本总量的65.2%，FBS 漏诊率为62.3%，GDM 孕妇FBS＜4.4 mmol·L-1者有 19 例，占27.5%。1项异常41 例，占样本总量的59.5 %。尿糖阳性4 例，占样本总量的5.8%，漏诊率达94.2%，见表1。

表1 69 例 GDM 孕妇 DGTT 试验结果［例（%）］

2.2 两组孕妇血糖水平比较

GDM 孕妇 FBS、餐后 1 h 血糖、餐后 2 h 血糖水平均高于 NGT 组（P均＜0.01），见表 2。

表2 两组孕妇不同时点血糖监测结果（，mmol·L-1）

表2 两组孕妇不同时点血糖监测结果（，mmol·L-1）

分组 n FBS 餐后1 h 血糖 餐后2 h 血糖GDM 组 69 4.96±0.88 9.76±1.89 9.13±1.59 NGT 组 63 3.86±0.35 6.19±1.23 5.58±0.97 t 值 9.905 12.551 15.183 P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 两组孕妇的SF、IL-6 等炎性因子结果比较

与 NGT 组相比，GDM 孕妇血清 FINS、HOMAIR、SF、和 IL-6 水平均增高，GH 水平降低（P均＜0.01），血细胞计数（WBC、Neu、Mono）与 NGT 组比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表3。

表3 两组孕妇 GH、SF、IL-6、FINS、HOMA-IR 和血细胞结果比较（）

表3 两组孕妇 GH、SF、IL-6、FINS、HOMA-IR 和血细胞结果比较（）

项目 NGT 组（n=63） GDM 组（n=69） t 值 P 值GH/（ng·mL-1）6.86±1.806.06±1.222.9460.004 SF/（ng·mL-1）20.38±11.3436.11±25.364.611＜0.001 FINS/（μU·mL-1）9.34±6.2414.21±10.322.3270.021 HOMA-IR 1.66±1.17 2.83±1.63 3.235 0.002 IL-6/（pg·mL-1）3.75±1.916.25±4.284.227＜0.001 WBC/（×109/L）9.62±2.189.73±2.310.0420.967 Neu/（×109/L）7.09±1.967.15±1.900.1910.849 Mono/（×109/L）0.58±0.170.62±0.180.7490.455

2.4 GDM 发病的影响因素分析

以 GH、SF、IL-6、WBC、Neu、Mono 为自变量，以是否患有GDM（是=1，否=0）为因变量进行多因素 Logistic 回归分析。结果显示，SF 和GH 是GDM 发病的影响因素，见表4。

表4 GDM 相关危险因素Logistic 分析结果

3 讨论

GDM 是孕期常见和高发的疾病，目前GDM常规检查指标主要为空腹血糖，GDM 孕妇早期通常无明显临床症状，空腹血糖往往表现正常，由于其对葡萄糖摄入量的增加，空腹血糖反而约有10%的降低[7]，常容易漏诊。随着孕周的增加，受孕妇激素水平和胎盘分泌等因素的影响，中期孕妇血糖又会出现不同程度的上升趋势[8]，故通常在妊娠24～28 周时进行GDM 的筛查。有研究[9]表明，当 FBS＜4.4 mmol·L-1时，排除 GDM 的敏感度为95.4%，阴性预测值91.9%，建议当FBS＜4.4 mmol·L-1时可暂时不进行 OGTT 检查，我国对于资源匮乏地区FBS＜4.4 mmol·L-1也建议可暂不行OGTT[1]。本研究发现，即使在孕中期空腹血糖异常的GDM 孕妇只有26 例（37.7%），低于餐后 1 h（32 例，占 46.4%）和 2 h（45 例，占65.2%）的异常数，漏诊率达62.3%，而FBS＜4.4 mmol·L-1的 GDM 可达 27.5%。尿糖的检出率更低，只占5.8%，漏诊率高达94.2%。提示仅采用FBS 诊断GDM 存在一定的局限性，会造成大量GDM 漏诊，建议孕中期尽可能进行OGTT 筛查。OGTT 血糖异常值 1 项异常41 例，接近 2/3（59.5%），意味着大多数GDM 孕妇的糖代谢异常程度较轻，异常个数越多程度越严重，需要胰岛素治疗的风险越大[10]，在这些患者中有95%以上通过单纯的饮食指导即可将血糖控制在理想水平，只有不到5%的GDM 孕妇需要接受胰岛素治疗[11]。因此，对孕妇及时进行OGTT 筛查，以减少GDM的漏诊，及早诊断和干预，可有效改善妊娠结局。

GDM 是一种免疫性疾病，其发病主要与妊娠期IR 有关[3]，炎性因子与巨噬、单核细胞会诱发GDM[12]。临床上常用HOMA-IR 作为IR 的评价指标，正常人的HOMA-IR 指数为1。本研究结果显示，妊娠期就存在较强的IR，GDM 时抵抗更严重，与既往研究[3]结果相一致。SF 是人体内铁储存的主要形式，SF 的含量与妊娠期孕妇体内糖代谢异常有密切关系，可增加GDM 的患病风险[4]。IL-6 是一种由单核细胞、血管内皮细胞等产生的多效应细胞因子，参与机体炎性反应过程反映炎症的严重程度。多项研究[5-6]表明，IL-6可通过减弱瘦素的作用、降低胰岛素底物磷酸化和影响胰岛素信号传导等造成高胰岛素血症及IR。GH 是由脑垂体分泌的蛋白质激素，可抑制外周组织对葡萄糖的摄取，促进肝糖异生，同时使细胞对胰岛素的敏感性降低[13]。本研究结果发现，GDM 患者的SF 和IL-6 水平高于对照组，SF是GDM 的独立危险因素。SF 升高一方面反映母体的营养状况较好，同时也提示机体处于炎症状态，与GDM 的发生密切相关，其原因可能与铁负荷过量及氧化应激有关[6]。而血糖上升又可刺激体内炎性细胞释放IL-6 等炎性因子，加剧炎性反应及SF 的合成形成恶性循环[14]，高铁储备也影响葡萄糖的代谢使病情进一步发展。本研究中，GH 水平在GDM 时则表现降低，且是GDM发病的高危因素，这与一项成人GH 对糖耐量影响的报道[15]类似。有研究[16]发现，GH 可降低糖尿病小鼠胰岛组织中的肿瘤坏死因子-α、IL-6 等炎性因子水平，具有缓解氧化应激及炎性反应的能力，因而推测GDM 时低水平的GH 也促进了SF 氧化应激及炎性反应的作用从而促使GDM的发病。

外周血WBC 和Neu 是重要炎性细胞，妊娠期孕妇外周血的WBC 水平高于非妊娠女性[14]，孕妇处于慢性炎症状态。王凤玲等[17]研究孕早期GDM 孕妇发现WBC 升高，预测风险达1.8 倍。本研究发现，GDM 组的 WBC、Neu、Mono 比 NGT 组有所增高，且均高于正常女性，但在两组孕妇间比较差异无统计学意义，与既往研究[17]结果不一致。WBC 作为一种炎性反应指标，在妊娠期由于造血系统产生生理性增生活跃，导致血液中WBC增多，孕妇存在轻度的炎性反应。当GDM 时孕妇体内产生的炎性因子增多导致抗炎-致炎失衡，使GDM 处于更严重的慢性低度炎性状态，此时患者多无相关临床症状表现正常。另外，白细胞对各种刺激较为敏感，影响因素多，与孕周、人群选择也有一定的关系，因此血细胞作为诊断GDM的临床价值还有待研究。

总之，单纯FBS 检测GDM 会导致GDM 较高的漏诊率，OGTT 试验是筛查GDM 最直接的指标，在GDM 诊断中具有重要作用。SF、GH 与GDM的发病有关。因此重视糖代谢相关指标的变化对GDM 的诊断和防治具有重要的临床意义。