TIPS术后发生肝性脑病的临床预测模型建立与效能分析

袁巍，李龙鹤，韩晓玉，刘俊，李波，武金才

经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)可有效降低门脉压力和阻止消化道出血，但围手术期肝性脑病的发生仍是临床亟需解决的问题，据统计其发病率为25%～45%，直接导致代谢紊乱和不同程度的神经精神异常综合征，与患者死亡具有独立相关性[1-2]。同时，即使得到临床治愈的肝性脑病，其认知功能障碍仍无法恢复。肝性脑病发生的独立影响因素为年龄、Child-Pugh分级、术后服药情况、纤维蛋白原(fibrinogen, Fib)；另术前实验室指标血肌酐(serum creatinine, Scr)高、血钠低、术前肌肉萎缩也是肝性脑病发生的危险因素；既往肝性脑病发病高危因素的确定为防治肝性脑病提供了数据支持[3-5]。但TIPS术后肝性脑病的发生为多因素共同作用结果，关于其危险因素仍存在争议，对肝性脑病患者风险预测与获益评估的量化工具尚少见。本研究假设既往较为统一的危险指标年龄、Child-Pugh分级、实验室指标对TIPS术后肝性脑病患者可进行个体化风险预测，将本院108例TIPS术后患者肝性脑病发生的独立影响因素进行临床模型构建，以期为TIPS术后患者肝性脑病发生风险预测及获益评估提供量化工具。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2019年12月于本院行TIPS治疗的肝硬化门静脉高压性静脉曲张消化道出血患者108例为观察对象。其中，男58例，女50例；年龄20～79岁、平均年龄(52.46±8.77)岁，中位年龄65岁，<65岁52例、≥65岁56例。纳入标准：①疾病确诊经临床表现、体格检查和实验室指标确定，符合相关共识一意见[6]；②具备TIPS适应症；③年龄>18岁；④入院前一个月无抗凝药物或激素类药物服用史；⑤既往无肝脏或腹部手术史。排除标准：①合并肝其他疾病，包括但不限于自身免疫性慢性活动性肝病、肝吸虫性肝炎；②合并其他恶性肿瘤；③妊娠期或哺乳期妇女；④近期有急性感染或合并自身免疫性疾病、血液病等病史；⑤合并沟通障碍或精神病。患者均知情同意，并经我院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

制定严格的质量评价系统，设计合理的临床资料填写表格，获取患者年龄、性别、身体质量指数(BMI)、病因、Child-Pugh分级、术前门静脉穿刺位置、术中分流道支架直径、术中栓塞曲张静脉、门静脉压力、术后早期肝性脑病，实验室指标：Scr、血钠、总胆红素(total bilirubin, TBiL)、白蛋白(albumin, ALB)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、Fib，临床资料由第三方复核。采用电话及门诊检查相结合方式进行随访，随访时间为术后1个月、3个月，记录患者术后3个月内是否发生肝性脑病，并将其分为肝性脑病组和无肝性脑病组。首次行TIPS为起始，至2021年3月或患者死于肝硬化门静脉高压性静脉曲张消化道出血及相关事件终止，截尾数据为失访、随访结束时死于与肝硬化门静脉高压性静脉曲张消化道出血无关疾病。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 肝性脑病组和无肝性脑病组临床资料比较

108例患者均能获取完整的临床资料，最终确定术后3个月内发生肝性脑病的患者41例，发病率37.96%。肝性脑病组、无肝性脑病组患者年龄、Child-Pugh分级、术中栓塞曲张静脉、术后门静脉压力、Scr、血钠、TBiL、ALB、PT、Fib比较，差异有统计学意义(P<0.05)；肝性脑病组、无肝性脑病组患者性别、BMI、病因、术前门静脉穿刺位置、术中分流道支架直径、术前门静脉压力比较，差异无统计学意义(P>0.05)；见表1。

2.2 肝性脑病发生的多因素分析

以是否发生肝性脑病为因变量(Y)(是=1，否=0)，以上述具有临床鉴别意义的单因素指标年龄、Child-Pugh分级、术中栓塞曲张静脉、术后门静脉压力、Scr、血钠、TBiL、ALB、PT、Fib为自变量进行Logistic回归分析，结果有统计学意义的独立影响因素为年龄、Child-Pugh分级、Fib(P<0.05)，随着年龄、Child-Pugh分级的增高TIPS术后早期肝性脑病的可能性增加(β>0)，随着Fib的增加TIPS术后早期肝性脑病的可能性降低(β<0)，见表2。

2.3 临床模型建立与评估

2.3.1 临床模型建立 选择多因素方程中具有统计学意义的变量指标(年龄、Child-Pugh分级、Fib)及其回归系数建立预测模型的多元回归方程，建立多因素Logistic回归模型：logitP=-8.442+0.111×年龄+0.685×Child-Pugh分级-0.205×Fib，在预测模型中，年龄<65岁定义为0、年龄≥65岁定义为1，Child-Pugh分级A级、B级、C级分别定义为0、1、2。

2.3.3 预测模型的准确性评估 利用独立因子(年龄、Child-Pugh分级、Fib)所建立的Logistic回归模型对所有样本进行诊断测试，以>0.5时预报为发生肝性脑病，≤0.5时预报为未发生肝性脑病；108例基于临床预测模型下的散点图经过9次迭代后达精度要求，利用制定好的临床预测模型对所有样本进行诊断测试；散点均围绕参考线波动，未显著偏离，诊断TIPS术后肝性脑病发生的敏感性97.50%(39/40)，特异性95.59%(65/68)，总准确率96.30%(104/108)，见图2。

2.3.4 临床模型的临床效能评估 极端情况下，预测TIPS术后未发生肝性脑病临床净获益为0(红色斜线)，预测TIPS术后发生肝性脑病临床净获益为0-3(蓝色斜线)；正常情况下，DCA决策曲线斜率高于两条极端线；见图3。

表1 肝性脑病组和无肝性脑病组临床资料比较

表2 肝性脑病发生的多因素Logistic回归分析

2.3.2 模型的鉴别能力评估 临床模型预测TIPS术后肝性脑病发生的标准误0.041，AUC(95%CI)为0.828(0.748～0.909)，敏感度68.32%、特异度75.20%。

图1 临床模型预测TIPS术后肝性脑病的ROC曲线

图2 临床模型预测准确性的概率图

图3 临床模型预测的DCA决策曲线

3 讨论

肝性脑病的发生已成为TIPS疗效和预后的重要影响因子，限制着该手术的广泛开展[7]。TIPS门-体分流引起颅内压增高和中枢神经功能紊乱；同时减少了门脉血流，导致供应肝脏的营养物质不足，体内血氨堆积进入大脑诱发肝性脑病。国内外已探讨了肝性脑病发生的因素，包括肝功能Child-Pugh分级、低蛋白血症、Scr和(或)血钠过高、术前门静脉血流方向、术前肌肉萎缩、年龄及TIPS技术差异等，可为降低肝性脑病的发生提供科学性决策依据[8-9]。但目前临床尚不能将上述众多危险因子进行准确有效的预测，在预测价值上仍缺少准确的预测模型，肝性脑病的防治效果仍较差[10-11]。临床预测模型应用多个数学公式对患病和治疗结局进行计算，定量分析风险因子与风险间的关系，制定可量化的预防指标，为临床决策提供参考。

本研究结果显示，患者年龄、Child-Pugh分级、Fib是TIPS术后肝性脑病发生的独立影响因素。临床上肝功能较差时，控制静脉曲张出血后应尽早行TIPS治疗[12]。TIPS治疗肝硬化门脉高压伴胃静脉曲张出血疗效确切，止血后再出血率降低，但肝性脑病的术后发生率增加[13]。肝功能Child-Pugh评分高被认为是术后肝性脑病发生的危险因素，肝功能直接决定肝脏解毒功能和肝脏内血氨水平，正常脑细胞能量代谢异常可诱发TIPS术后发生肝性脑病[14]。术中分流道支架选择8 mm的直径可保证分流功能的同时减少肝性脑病的发生，但也有学者报道置入8 mm和10 mm的支架对TIPS术后肝性脑病的发生无显著差异[15-16]。本研究中术中分流道支架直径不是肝性脑病发生的独立危险因素，与Will等[17]报道结果一致。解剖学上来说，如在门静脉建立右支分流道，大量未经肝脏解毒代谢的血液可参与体循环，其中的过量氨类物质可能增加肝性脑病发生率。但有文献显示，TIPS治疗肝硬化门脉高压症患者，穿刺门脉位置为右支/左支的肝性脑病发生率无显著差异[18]。本文结果符合既往报道，考虑可能是肝硬化患者压力较高的肝门静脉血流紊乱，离肝血流可能减轻门静脉穿刺部位对肝性脑病发生的影响[19-20]。肝性脑病组和无肝性脑病组Scr、血钠、ALB、Fib比较有显著差异，由于肝功能恢复较慢、未恢复至术前水平或出现肝性脑病，可表现为Scr、血钠、ALB显著升高[21]。既往认为，高氨血症、炎症介质可影响血脑屏障和促进机体氧化应激、炎症反应，增加了肝性脑病发生的风险[22]。Fib由肝脏合成，其含量在一定程度上反映了肝脏合成功能，肝功能差，Fib合成就减少[23]。TIPS术后门、体分流，体循环量增加，过高的血氨穿过血脑屏障，加剧了氧化应激和星形细胞肿胀，导致脑水肿、颅内压增高、中枢系神经功能损伤[24]。本研究结合多项临床资料，进行单因素和多因素分析，构建的临床预测模型区分度评估中，AUC为0.828，提示准确度高，略高于Vizzutti等[25]的报道结果。校准度评估中，散点图示散点均围绕参考线波动，未显著偏离参考线；说明该临床预测模型具有较好的区分度和校准度，对预测TIPS术后早期肝性脑病的发生概率具有较高的灵敏度和准确性。DCA决策曲线分析说明本预测模型具有较好的临床应用价值，使用该模型的患者能从中获益。

综上所述，预测肝硬化门静脉高压性静脉曲张消化道出血TIPS术后发生肝性脑病的个体化临床模型，具有特异性鉴别能力和准确性，可筛选出TIPS术后肝性脑病的高危患者，预防肝性脑病的发生。且可为临床评估TIPS术后发生肝性脑病带来的获益评估提供参考，实现临床患者获益最大化。