J Hematol Oncol：新型疗法正在改变转移性前列腺癌的治疗模式

周利群 介评

(北京大学第一医院泌尿外科，北京 100034)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是全世界男性中仅次于肺癌的第二大高发癌症。虽然在临床上对于局限性前列腺癌通常有较好治疗效果，但转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)的预后较差，5年生存率仅有30%。目前，除雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)外，临床上去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)患者的标准治疗方案包括：西普鲁塞-T(sipuleucel-T)、醋酸阿比特龙、恩扎卢胺、奥拉帕利、卢卡帕利，和针对骨转移的镭-223。本文(Powers E，Karachaliou GS，Kao C，et al.Novel therapies are changing treatment paradigms in metastatic prostate cancer.J Hematol Oncol，https:∥doi.org/10.1186/s13045-020-00978-z.)着重强调美国FDA最近批准的多聚腺苷二磷酸[ADP]-核糖聚合酶(polyadenosine diphosphate [ADP]-ribose polymerase，PARP)抑制剂的临床进展，以及显示良好临床效果的放射性药物和免疫治疗药物。

1 PARP抑制剂

PARP是一种核酶，用于单链DNA断裂(singlestrand DNA breaks，SSBs)的修复。拥有完整DNA损伤修复系统的细胞通过同源重组修复(homologous recombination repair，HRR)和非同源末端连接(non-homologous endjoining，NHEJ)这两大机制来修复DNA双链的断裂(double-strand breaks，DSBs)。同源重组修复机制突变的细胞被迫使用更容易出错的NHEJ修复途径来修复DSBs，进而导致细胞基因组的不稳定以及细胞死亡。基于这一分子机理，PARP抑制剂首次使用是在卵巢癌患者中，并在BRCA1/2及其他有HRR突变的患者上获得了更长的无进展生存期(progression-free survival，PFS)的结局。最近PROfound研究和TRITON2研究证实了PARP抑制剂(奥拉帕利和卢卡帕利)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)的有效性。

PROfound是一项开放性Ⅲ期临床研究(NCT02987543)，研究数据证实了PARP抑制剂奥拉帕利对mCRPC患者的疗效：通过纳入既往接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗后发生进展的387例mCRPC患者按2∶1比例随机给予奥拉帕利2次/d，300 mg/次；或者给予恩扎卢胺或醋酸阿比特龙(由研究人员直接挑选一种药物)。根据患者的HRR基因突变状态将所有受试者分为两个队列。携带BRCA1、BRCA2或ATM突变基因的患者随机分配至队列A(n=245)，携带与HRR通路相关的其他12个基因突变的患者随机分配至队列B(n=142)。在至少发生1次突变的A组患者中，给予奥拉帕利后，发现影像学PFS(radiographic PFS，rPFS)结果从3.6个月延长至7.4个月(HR=0.34；95%CI:0.25～0.47；P<0.001)；中位总生存期(overall survival，OS)从对照组的15.1个月延长至18.5个月(奥拉帕利治疗组)(HR=0.64，95%CI:0.43～0.97，P=0.02)；奥拉帕利组的客观缓解率(objective response rate，ORR)为33%(28/84例患者)，对照组仅为2%(1/43例患者)(OR=20.86，95%CI:4.18～379.18，P<0.001)。奥拉帕利组43%(66/153)和对照组8%(6/77)由患者的实验结果证实前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)反应下降50%。无论奥拉帕利单药给药在化疗前还是化疗后，其有效性在临床试验A组及总人群中都可观察到。当评估奥拉帕利对于不同HRR突变患者亚组的疗效时，与携带BRCA1或ATM突变的患者相比，携带BRCA2突变的患者具有获得更好缓解和更长rPFS的可能性。基于这些结果，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2020年5月批准奥拉帕利可用于治疗携带有害或疑似有害的胚系或体细胞系HRR基因突变且接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗后仍发生疾病进展的mCRPC患者。

同样，TRITON2临床试验是采用卢卡帕利治疗BRCA1/2突变阳性、既往接受过雄激素受体靶向治疗与紫杉烷化疗后发生进展的mCRPC患者的研究，该研究加速了FDA的审批。

2 关于PARP抑制剂与标准mCRPC治疗方案联合用药的早期证据

目前针对mCRPC患者采用PARP抑制剂的联合用药已有多项临床试验相继开展，表1总结了正在进行中的Ⅱ/Ⅲ期对照临床试验，对PARP抑制剂联合或不联合其他药物治疗mCRPC患者的结局进行了比较。一项已完成入组的Ⅲ期PROpel试验(NCT03732820)对尚未接受化疗或抗雄激素治疗的患者给予奥拉帕利联合醋酸阿比特龙药物做了进一步的研究。

表1 正在进行中的PARP抑制剂治疗mCRPC患者的Ⅱ/Ⅲ期对照试验

3 新型雄激素受体抑制剂：治疗非转移性CRPC的新型药物

近来，选择性靶向降解雄性激素受体的新型治疗已成为mCRPC患者潜在的替代治疗方法。特别是蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras，PROTACs)小分子药物，这一异型双功能分子通过在靶蛋白和E3泛素连接酶之间产生三聚体复合物而发挥作用，促进靶蛋白的泛素化及泛素化介导的蛋白降解。即使在高水平雄性激素环境下，ARCC-4也可抑制前列腺肿瘤细胞的增殖，并通过点突变降解对恩扎卢胺耐药具有临床意义上的AR作用，解决了恩扎卢胺耐药的障碍。此外，在恩扎卢胺耐药模型系统中，另一种AR降解产物ARD-61的体外和体内给药结果显示出更强效的抗增殖、促凋亡作用。

4 放射性药物

放射性药物允许全身放射治疗，镭-223是目前唯一治疗mCRPC的放射性药物。最近，又为mCRPC患者开发了两种放射性同位素，即镥-177(177Lu)和镓-68(68Ga)，用以标记在靶向细胞表面分子前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)上。TheraP 临床研究选择经过多西他赛治疗后发生进展的PSMA阳性mCRPC患者作为研究对象，其中98例患者给予177Lu-PSMA治疗，85例患者给予标准卡巴他赛治疗。此项研究最近提供的数据显示，66%接受177Lu-PSMA治疗的患者与37%接受卡巴他赛治疗的患者达到了≥50%的PSA下降的主要终点，其中≥50%的PSA下降反应的绝对增加率为29%(95%CI:16%～42%；P<0.0001)。

5 免疫疗法

近期作为单克隆抗体类免疫检查点抑制剂：程序性细胞死亡蛋白1(programmed death-1 inhibitor，PD-1)帕博利珠单抗疗效的研究确立了其在mCRPC患者中显示了良好的应答反应。Ⅱ期KEYNOTE-199研究，mCRPC患者根据其疾病程度、肿瘤PD-L1状态[通过结合阳性评分(combined positive score，CPS)]、既往是否接受恩扎卢胺治疗，分别分配到5个队列中。另一项Ⅰb/Ⅱ期试验(KEYNOTE-365)，针对奥拉帕利既往使用过多西他赛治疗后发生进展的mCRPC患者，探讨使用帕博利珠单抗与奥拉帕利联合用药的疗效和安全性。新的结果表明中位rPFS和OS分别为4个月(95%CI:3～8)和14个月(95%CI:8～19)。基于5项独立的单一队列研究结果，美国FDA于2017年批准帕博利珠单抗用于临床上不可切除或转移性MSI-H肿瘤患者或错配修复缺陷(mismatch repair-deficient，dMMR)实体瘤患者。

另外携带细胞周期蛋白依赖性激酶12(cyclin-dependent kinase 12，CDK12)缺失的mCRPC患者似乎对免疫检查点抑制反应良好。回顾性多中心研究确定了60例至少存在单等位基因CDK12突变的患者。在该系列中，9例发生CDK12突变的患者在接受了帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗后，33.3%(3/9)的患者出现PSA缓解，中位PFS为5.4个月。这表明CDK12缺陷导致HRR受损，并且已被证明与免疫治疗反应有关。

6 结 论

MCRPC患者在接受细胞毒性化疗和雄激素靶向药物治疗后，仍会进一步发生疾病进展，提醒我们需要不断寻求和探索临床新型治疗方法。最近美国FDA批准的PARP抑制剂奥拉帕利和卢卡帕利已成为mCRPC和HRR突变患者的临床治疗选择。此外，最新的研究报道，177Lu-PSMA治疗可能是PSMA高表达mCRPC患者的一种潜在有效治疗选择，另外，利用分子和遗传标志物筛选患者也为mCRPC患者各种免疫治疗提供了潜在的效用。

点评：MCRPC患者预后很差，治疗方案有限。该综述着重讨论mCRPC患者系统治疗的最新进展，主要包括4个方面：PARP抑制剂、放射性药物、免疫疗法及雄激素受体抑制剂。重点强调了FDA最近批准的PARP抑制剂的临床进展，包括奥拉帕利和卢卡帕利用于同源重组修复突变(homologous recombination repair mutations，HRRm)的mCRPC患者。PROfound Ⅲ期临床试验证实了PARP抑制剂奥拉帕利对既往接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗后发生进展且携带HRRm的mCRPC患者的疗效。PARP抑制剂奥拉帕利已经成为HRRm mCRPC患者的临床治疗新选择，HRRm的检测也会成为临床实践中必不可少的一环。西普鲁塞-T是FDA批准的首个基于疫苗的癌症治疗药物，帕博利珠单抗在mCRPC患者中取得了良好的应答反应；纳武利尤单抗和阿替利珠单抗的临床研究也取得了一定的阳性结果。随着多种新治疗方法的不断突破，必将为mCRPC患者带来更多的选择机会及生存获益。

说明：本文原文“Novel therapies are changing treatment paradigms in metastatic prostate cancer”，首次发表在《Journal of Hematology & Oncology》(2020,13:144)；本介评已取得首次发表期刊的版权使用证书，对原文进行关键内容摘译，不涉及一稿多投和侵犯版权等问题。

致谢：感谢上海北翱医药科技有限公司为本文摘译提供帮助和默沙东(中国)投资有限公司的支持。