肠道菌群与系统性红斑狼疮相关性的研究进展

杨婷婷 高明利

【摘 要】 随着DNA测序技术的不断发展，肠道菌群的研究如火如荼地展开，逐渐成为当下研究热点。肠道菌群不仅参与代谢和营养吸收，也影响着人体的免疫。现就肠道菌群对系统性红斑狼疮发生机制的影响及其在治疗中的应用等方面进行综述，以期为系统性红斑狼疮病机的研究及诊治提供新的思路。

【关键词】 系统性红斑狼疮;肠道菌群;粪便菌群移植;益生菌;研究进展;综述

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多系统受累的慢性自身免疫性疾病，其发生与基因和环境之间复杂的相互作用有关，但是具体机制仍不清楚[1-2]。临床研究表明，SLE常出现胃肠道受累的临床表现，且可能误诊[3-5]。目前，我国大约有超过100万的SLE患者，以女性为主，且呈逐年递增趋势[6]。SLE目前的治疗药物以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，虽然标准治疗在一定程度上有效，但不良反应严重，不宜长期使用[7]。肠道菌群是当下研究的热点，它不仅参与人体代谢和营养吸收[8]，同时影响人体的免疫系统[9]。肠道菌群与SLE相关性的研究，可能为SLE发病机制的研究以及诊断、治疗提供新的思路。本文就肠道菌群与SLE相关性的国内外最新研究进展做一综述。

1 肠道菌群的概述

人类身体中定植着大量的微生物，它们占据于人体的皮肤、肠道、鼻腔、口腔和生殖道，并可在低pH值或低氧等极端的环境中生存[10]。人类肠道内微生物的数量为1013～1014个，是人体细胞总数的10倍以上，而结肠是人体中微生物数量最多的地方。目前，已鉴定出的肠道微生物中的细菌种类包括拟杆菌门、梭杆菌门、放线菌门、变形菌门、蓝藻菌门、螺旋菌门、厚壁菌门等，健康人群的肠道菌群以厌氧菌为主，90%以上为厚壁菌和拟杆菌。肠道菌群并不是人体与生俱来的。在母体子宫内时，胎儿所处的环境几乎是无菌的。婴儿出生时，其肠道也暂时处于无菌状态。婴幼儿时期，肠道菌群通过母乳摄入、空气吸入等途径进入婴儿体内，并逐渐开始在肠道内定植。1～2岁后肠道菌群的多样性增加。随着年龄的增长，肠道菌群的种类、数量与结构也逐渐改变，进而在成年后形成相对稳定的动态平衡。肠道菌群和免疫系统以共生的方式共同进化，人体的遗传、环境、饮食、疾病、压力等因素决定着肠道菌群的结构，而肠道菌群也通过基因、蛋白质或代谢物决定着人体的健康及疾病[11-13]。

2 肠道菌群与SLE发生机制的相关性

2014年HEVIA等[14]将20例SLE缓解患者与20名健康对照者的粪便微生物谱数据进行比较，发现SLE患者厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值显著下降，并推断这种失调反应是SLE患者微生物群中氧化磷酸化和聚糖利用途径过度表达的结果，肠道微生物群可能会影响某些自身免疫性疾病的症状和进展。这可能是第1个描述与SLE相关肠道失调的报告，之后SLE与肠道菌群相关性的研究也逐渐展开。

2.1 抗双链DNA抗体（抗ds-DNA抗体） MA等[15]用无菌小鼠接受粪便微生物菌群移植，采用新一代测序技术NGS检测小鼠肠道菌群和受体结肠基因表达情况，并采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定受体体内的抗ds-DNA抗体，发现SLE小鼠粪便微生物群落丰富度和多样性低于健康小鼠;SLE小鼠粪便菌群可显著增加抗ds-DNA抗体，促进受体小鼠的免疫应答。邹桂香等[16]用ELISA法检测狼疮小鼠血清抗ds-DNA抗体，然后分别收集抗ds-DNA抗体阳性和阴性的小鼠粪便并对其测序，比较2组抗ds-DNA抗体水平和肠道菌群结构之间的关系，发现抗ds-DNA抗体阴性组小鼠的肠道菌群多样性显著高于抗ds-DNA抗体阳性组;同时，2组小鼠肠道微生物在门水平、纲水平、目水平、科水平、属水平上的多种细菌上有显著性差异，说明狼疮小鼠肠道菌群结构与抗ds-DNA抗体之间存在高度相关性。

2.2 抗核抗体（ANA） ANA是SLE的重要标志物。VAN PRAET等[17]对肠道微生物群和ANA产生之间的关系进行研究，结果表明，共生肠道菌群的存在会影响ANA的产生，特别是节段性丝状细菌的定植增加以及白细胞介素-17受体信号转导，并提出，新生儿的肠道定植会影响成年后针对核抗原的全身性自身免疫反应。

2.3 调节性T细胞（Treg细胞）/辅助性T细胞17（Th17细胞）/辅助性T细胞1（Th1细胞） SLE中除了众所周知的Th1/Th2细胞免疫应答模式外，还存在Th17细胞和Treg细胞的失衡[18]。L?PEZ等[19]研究发现，从SLE患者粪便样本中分离出的菌群比健康组的对照菌群更能促进淋巴细胞活化和Th17从初始CD4+淋巴细胞中的分化。对患者样本的体外分析显示，Th17和Foxp3+IL-17+的数量增加，提示可能存在Treg-Th17的转分化。

3 SLE肠道菌群与其他

研究发现，SLE患者的血清游离脂肪酸（FFA）水平升高，尤其是患有代谢综合征的患者[20]。RODR?GUEZ-CARRIO等[21]在21例SLE患者和25名健康个体中测定了总的和特定的血清FFA水平、粪便短链脂肪酸（SCFA）水平和肠道菌群组成，发现健康对照组F/B比值与血清FFA水平密切相关，而SLE患者F/B比值降低、血清FFA水平升高。健康对照组SCFA水平与血清FFA水平相当，而SLE患者SCFA水平改变且与狼疮肠道菌群失调有关。免疫调节的omega-3脂肪酸在健康对照组与F/B比值呈正相关，但在SLE中不相关。

4 地域差异对SLE患者肠道菌群的影响

有研究发现，西班牙SLE患者的肠道菌群中F/B比值较健康人明显降低[14]。中国和西班牙是两个具有不同基因和饮食结构的国家，有研究比较了来自中国和西班牙SLE患者肠道微生物组的菌群失調，发现比起地域差异，SLE患者的肠道微生物的变化受疾病的影响更大[22]。还有学者调查了中国黑龙江地区SLE患者的肠道菌群变化[23]，并与西班牙[14]和中国南部[24]的SLE患者肠道菌群变化进行比较，在SLE患者和正常对照组中均发现了不同区域的肠道菌群差异，这种差异可能与独特的地理位置和饮食习惯有关。但总的来说，在不同地区的SLE患者中，变形菌门的数量增加，瘤胃菌科的数量减少。

5 SLE治疗中对肠道菌群的影响

5.1 抗生素 MU等[25]对狼疮小鼠的研究表明，在活动性疾病期间给予口服抗生素，可清除肠道菌群中的有害细菌，发病后给予抗生素可改善全身自身免疫和肾脏组织病理学。此外，单抗生素万古霉素可使肠道菌群重塑，并随时间改变微生物的功能途径，从而使疾病表型减弱。但是，对妊娠和哺乳期的狼疮小鼠，万古霉素治疗没有作用，甚至可以加重小鼠的脾肿大和肾脏损害[26]。也有学者主张，SLE患者应该及早地使用有效抗生素[27]。

5.2 益生菌 有研究发现，狼疮小鼠肠道菌群中的乳杆菌明显减少，增加这些小鼠的肠道内乳杆菌可以改善它们的肾功能并延长生存期[28]。此外，在对抗生素改善狼疮小鼠症状的研究中，也发现它改变了肠道菌群的组成，最显著的是增加了乳杆菌属的相对丰度[25]。MARDANI等[29]发现，将德氏乳杆菌或鼠李糖乳杆菌给药于一种经诱导的SLE小鼠模型，能够预防SLE的发生或抑制疾病的进展。TORAL等[30]发现，发酵乳杆菌能改善狼疮雌性小鼠模型的疾病活性和心血管并发症。ZHANG等[31]研究类似于育龄妇女、狼疮风险最高的年轻易患狼疮的雌性小鼠，发现乳酸菌明显减少，并且鞭毛藻科和总体多样性增加;而维甲酸作为饮食干预可以恢复易患狼疮小鼠的乳酸菌，并与症状改善相关。表明益生菌乳酸杆菌和视黄酸作为膳食补充剂可减轻狼疮患者的炎症，而含有Treg诱导剂的益生菌可以恢复SLE中存在的Treg/Th17/Th1失衡[18]。

5.3 溴代呋喃酮 糖皮质激素与硫酸羟氯喹在SLE中的治疗作用是被肯定的[32-33]，采用激素联合硫酸羟氯喹治疗可以控制病情進展[34]，但同时可能会进一步加重肠道菌群的失调[35]。因此，有学者就溴代呋喃酮对醋酸泼尼松治疗SLE的作用进行了研究，发现溴代呋喃酮虽然不能减轻狼疮症状，但是可以提高泼尼松治疗狼疮的疗效[36]。溴呋喃酮和泼尼松联合使用可以引起乳酸菌等一些菌属的改变;而乳酸菌可以通过抑制促炎反应和增加可控制的调节因子的数量，有利于缓解狼疮活动[28]。

5.4 中 药 近年来，中医药在肠道菌群调节方面的探索逐渐展开，单味药或复方对肠道菌群失调的治疗作用也被证实[37]。中药与肠道微生物之间相互关联、相互影响。中药可以对肠道微生态系统调节，具有多成分、多靶点的作用，又具有有益和拮抗的双重作用，可以与抗生素联合应用，能够有效降低抗生素的用量[38]。水冰洁等[39]对小鼠的研究发现，采用解毒祛瘀滋阴方治疗可以修复SLE小鼠体内失调的肠道菌群。闻向晖等[40]通过临床及文献理论研究发现，解毒祛瘀滋阴方联合糖皮质激素（GCs）治疗SLE比单用GCs临床疗效优势更显著，使GCs的撤减更稳定。解毒祛瘀滋阴方可以调节胃肠道功能，从而增加有益细菌丰度、减少致病菌丰度，还能使肠道黏膜白细胞介素-6、Toll样受体7和Toll样受体9的表达降低，有多靶点治疗的作用。

5.5 粪便菌群移植（FMT） FMT是一种将健康志愿者的粪便菌群移植到患者肠道内，从而重建患者肠道微生态结构的治疗方法[41]。FMT应用于复发性艰难梭菌感染患者，可以解决耐多药生物定植问题[42]。此外，该方法在溃疡性结肠炎和顽固性腹泻以及其他非胃肠道疾病中也有令人惊喜的效果[43-45]。FMT对于SLE的治疗，目前研究的较少。马祎杨子等[46]利用粪便微生态制品移植的方法对重症狼疮模型小鼠进行治疗，利用二代测序技术观察肠道微生物的变化，采用酶联免疫法检测血清中抗ds-DNA抗体滴度的变化，结果发现，使用粪便微生态制品后，小鼠血清中抗ds-DNA抗体滴度明显下降，表明粪便微生态制品移植对SLE的治疗和缓解有一定作用。粪便微生物群移植将来可能会成为SLE的治疗方法[47]。

6 小结与展望

SLE是一种复杂且严重的风湿病，临床表现多样，虽然随着医疗服务的整体改善和药物的正确使用，SLE患者的5年生存率已提高至90%以上[48]，但是它的难治愈性、反复发作性依然折磨着患者的心理和生理。目前，SLE的治疗药物主要为激素、免疫抑制剂、抗疟药等，但是由于不能长期服用，不良反应大，依从性较差。目前，对于肠道菌群和SLE的研究才刚刚兴起，有学者提出，虽然免疫抑制剂直接抑制来自患者细胞的炎症，但也可能有助于形成一种微生物群落，促进胃肠道局部的炎症调节，并可能在体内远处部位发挥作用[49]。SLE具体发病机制目前仍是未知，已有研究表明，肠道菌群对SLE发病过程中的抗ds-DNA抗体、ANA等有一定的影响，但是对于发病机制仍未给出直接证据。期待对肠道菌群和 SLE相关性的进一步研究可以帮助揭开这块神秘的面纱，为诊断或鉴别诊断提供新的参考依据，为治疗提供新的靶点，为SLE患者带来福音。

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收稿日期：2021-06-01;修回日期：2021-07-07