基因多态性与培唑帕尼疗效及不良反应关系的研究进展

刘秋兰 杜良琴 吴茂锋

摘要：随着基因检测的普及，基因指导下个体化精准治疗成为进一步提高靶向治疗疗效的有效途径。培唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其疗效与不良反应的差异与相关基因多态性的关系日益受到关注。本文就培唑帕尼相关酶的基因多态性与其疗效及所致不良反应的关系进行综述。

关键词：培唑帕尼;酪氨酸激酶抑制剂;基因多态性

【中图分类号】R-0 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）01-156-02

[Abstract] With the popularization of gene testing， personalized and precise treatment under the guidance of genes has become an effective way to further improve the efficacy of targeted therapy.Pazopanib is a multi-target tyrosine kinase inhibitor.In this paper， the genetic polymorphisms of various enzymes related to pazopanib and their effects on therapeutic effect and adverse reaction were reviewed.

[Keywords] pazopanib;Tyrosine kinase inhibitors;Gene polymorphism

培唑帕尼，又名帕唑帕尼（pazopanib）是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。于2017年3月获得中国CFDA批准用于晚期肾细胞癌（RCC）的治疗，培唑帕尼是FDA批准用于治疗多种不同组织学亚型软组织肉瘤（STS）的第一个也是唯一一个酪氨酸激酶抑制剂[1]。本文就基因多态性检测用于评估培唑帕尼临床应用的疗效和不良反应发生情况进行综述。

1 基因多态性与疗效

1.1 VEGFA、FGFR2基因

Bianconi M等[2]研究发现VEGFA 的SNPs与mRCC患者培唑帕尼治疗应答率及结局相关;Xu CF等[3]发现： VEGFA -1498位点CC型RCC客观缓解率33%低于TT型患者的51%。Vanmechelen M等[4]研究表明成纤维细胞生长因子受体2 （FGFR2）中的SNP与培唑帕尼治疗RCC疗效有关。

1.2 KDR、IL-8基因

KDR基因rs34231037位点为AG型的肾细胞癌患者培唑帕尼治疗的应答率低于AA型的患者[5]。IL-8基因单核苷酸多态性与转移性透明细胞癌（ccRCC）获得性耐药机制相关，IL-8（rs1126647， rs4073）基因多态性与总生存率（OS）显著相关[6]。

1.3 HIF1A、FLT4基因

HIF-1的过表达与肾细胞癌（RCC）的发病机制有关，结果提示HIF1A基因多态性与肾细胞癌的复发和生存预后相关[7]。西班牙的科学家发现培唑帕尼的疗效以及患者的生存期可能与FLT4基因有关[8]。

1.4自噬基因（ATGs）

Santoni M等[9]研究發现细胞自噬基因SNPs与患者的无进展生存期（PFS）相关。

2基因多态性与不良反应

2.1 HFE基因

Xu CF等[10]发现HFE基因rs2858996/rs707889位点纯合突变TT型的肾细胞癌的患者肝损伤的风险增加。

2.2 HLA-B、HLA-D基因

Xu CF等[11]研究表明HLA-B基因多态性与培唑帕尼引起的肝损有关，Xiang Q等[12]的分析显示， HLA-DQA1*02：01、 HLA-DQB1*02：02、 HLA-DRB1*07：01基因型的患者肝损伤风险增加。

2.3 UGTs基因

Motzer RJ 等[13]研究显示： UGT1A1基因纯合子突变型（UGT1A1*28*28）的肾细胞癌患者培唑帕尼治疗后高胆红素血症的风险增加。

2.4 ABCG2基因

ABCG2转运蛋白rs2231142位点的多态性与培唑帕尼联合辛伐他汀治疗引起的肝损伤相关，突变型（TT与GT）的癌症患者肝损伤的可能性加大。

3总结与展望

通过基因多态性检测来预测癌症患者对培唑帕尼的疗效和不良反应是临床实施个体化治疗及剂量调整的有效手段。由于现有的基因多态性检测方法是比较复杂且价格相对昂贵，需要建立快速简便准确的基因分型方法，使其适用于临床众多的患者或受试者进行基因突变的检测;同时对大量受试者的筛查，获得基因突变类型大数据，建立培唑帕尼疗效及不良反应与基因多态性关系的数据库，指导临床个体化用药。

参考文献

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[4]Vanmechelen M， Lambrechts D， Van Brussel T，et al.Fibroblast Growth Factor Receptor-2 Polymorphism rs2981582 is Correlated With Progression-free Survival and Overall Survival in Patients With Metastatic Clear-cell Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib.Clin Genitourin Cancer. 2019 Apr;17（2）：e235-e246.

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[11]Xu CF， Johnson T， Wang X， et al. HLA-B*57：01 Confers Susceptibility to Pazopanib-Associated Liver Injury in Patients with Cancer. Clinical cancer research ： an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016; 22（6）：1371–1377.

[12]Xiang Q， Zhang Z， Wu Y，et al.HLA Polymorphisms And TKI-Induced Liver Injury in Patients with Cancer： A Meta-analysis.J Cancer. 2019 May 21;10（10）：2161-2168.

[13]Motzer RJ， Johnson T， Choueiri T， et al. Hyperbilirubinemia in pazopanib- or sunitinib-treated patients in COMPARZ is associated with UGT1A1 polymorphisms. Annals of oncology ： official journal of the European Society for Medical Oncology. 2013; 24（11）：2927–2928.

（廣州医科大学附属第六医院/清远市人民医院，检验科，广东清远 511518）