三唑类抗深部真菌药临床药学进展探究

余文飞

【摘要】近年来，临床中为满足抗深部真菌感染实际需求，抗深部真菌药物在低毒、高效以及广谱方面加大了研究力度。在对两性霉素B剂型改进的基础上实现了脂质型制剂的研制，使得肾毒性以及发热等即刻反应明显缓解。特别是三唑类抗真菌药物，实现了氟康唑等化学结构的优化，效果确切。基于此，文章将三唑类抗深部真菌药作为主要研究对象，重点阐述临床药学的研究进展。

【关键词】三唑类;抗深部真菌药;临床药学;进展

【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.03.239

1  三唑类抗深部真菌药概述

根据化学结构，可将唑类划分成咪唑类与三唑类两种。而以抗真菌作用为划分标准则可分成三代，三唑类根据抗真菌作用则可分成两代。

1.1咪唑类

目前，三唑类已经逐步替代了咪唑类抗深部真菌药物。咪唑类抗真菌药物因抗菌活性不高，很多国家仅在浅部真菌疾病中使用外用剂型，而未将其应用于全身[1]。特别是酮康唑，因存在严重的不良反应，用于全身治疗的情况也十分少见。

1.2三唑类

一般来讲，唑类抗真菌药物可对真菌细胞膜产生直接作用，具体指的就是对细胞色素加以抑制产生的羊毛固醇堆积以及缺少麦角固醇，进而使得真菌的细胞膜结构以及功能出现障碍，将抗真菌的功效充分发挥出来。在常人体内均有细胞色素 ，而三唑类与咪唑类药物相比，其选择 的能力更强，因而肝脏等器官所产生的不良反应少。

氟康唑是最常见的三唑类药物，且被广泛应用于临床治疗中，尤其是防治白色念珠菌感染方面，被作为治疗全身白色念珠菌感染疾病最常使用的药物。与此同时，针对葡萄牙念珠菌与热带念珠菌等，对氟康唑使用后可显著增强抗菌活性。目前，侵袭性曲霉菌病以及非白色念珠菌感染的临床发病率显著提高，在更新第一代三唑类药物结构后，成功研制了雷氟康唑、伏立康唑等药物[2]。

伏立康唑在第二代三唑类药物中应用价值最高，具有极强的抗菌活性，在治疗严重侵袭性念珠菌感染方面的效果优良。但在白色念珠菌感染治疗中，虽使用伏立康唑治疗相对安全，但在药物互相作用以及不良反应方面，与氟康唑相比并不理想。

2  氟康唑临床药学研究进展

2.1 化学特性

氟康唑属于低脂溶性药物，较之于高脂溶性（伊曲康唑）唑类药物，其化学结构的分配性理想。究其原因，氟康唑的分子量不大，且2位中心C存在羟基，因而水溶性明显增加。且2位羟基三唑类的药效学能够使真菌选择性增强，因而对于人体的毒性很小，一般经过肾脏即可排泄，较之于其他的三唑类药物，和药物发生作用的情况极少[3]。

2.2 给药方案

因氟康唑具有较长的半衰期，所以在给药方面可使用负荷量。一般情况下，成人患系统性念珠菌感染以后，首次用药为400毫克，以后的每天用药剂量在200～400毫克之间，且每天仅使用一次，治疗时间不少于4周。即便临床症状有所缓解，也必须持续治疗2周。此药物经口服可完全吸收，而且每天的服用剂量和静脉推注给药剂量相同，所以可在静脉给药以后转为口服给药。

2.3 药效学

氟康唑的广谱抗真菌效果明显，特别是在白色念珠菌等方面的抗菌活性突出。此外，对于皮炎芽生菌以及隐球菌等的抗菌效果也十分理想。

2.4 不良反应

在众多三唑类抗深部真菌药物中，氟康唑的安全性较高，不良反应发生率一般在10 %  ～ 16%之间。不良反应主要体现在消化道反应、肝毒性、过敏反应等方面。

3   伏立康唑临床药学研究进展

3.1 药动学

伏立康唑分为静脉给药与口服两种形式，口服给药的生物利用度超过96%，而吸收情况会受食物影响，此药物一般通过肝脏代谢[4]。

3.2 给药方案

伏立康唑代谢的可饱和性明显，因而在调整临床给药方案的时候，所需注意的是，当药物剂量为200毫克的情况下应以米氏动力学为参考。而伏立康唑半衰期和剂量存在一定关联，在服用200毫克以后，其半衰期是六小时，因而对患者体内蓄积药量的预测不应以线性动力学为参考依据计算。

对伏立康唑的使用需每天服用两次，每次剂量为400毫克。在用药后的24小时之内，血药浓度与稳态浓度接近，若不采用负荷量而是只保证每天服用两次且每次剂量为200毫克，则需要六天才能够满足稳态浓度的标准。

3.3 药效学

与氟康唑、伊曲康唑相比，伏立康唑的抗真菌活性更强，能够有效杀灭烟曲霉、黄曲霉和黑曲霉等等。在美国已将伏立康唑作为侵袭性曲霉病的首要治疗药物[5]。

3.4 不良反应

将伏立康唑应用于临床试验中发现，不良反应主要体现在恶心呕吐、发热、视觉障碍、头痛、腹泻以及皮疹等方面。另外，有接近30%患者在使用伏立康唑以后会出现视力模糊、视觉变化、色觉改变以及畏光等情况。而视觉障碍一般是轻度，很少有患者因此不良反应而停药。对于视觉障碍的不良反应则和高血药浓度以及剂量存在直接关联。

4  结束语

综上所述，在此研究中选择三唑类抗深部真菌药作为研究重点，针对三唑类药物中使用最多的氟康唑和伏立康唑展开了临床药学研究，在了解其化学特性、药动学、药效学、给药方案以及不良反应的基础上，可为临床使用提供必要帮助。

参考文献：

[1]王汝龙.三唑类抗深部真菌药的临床药学进展[J].临床药物治疗杂志，2017，5（1）：1-7.

[2]詹瑩，疏楠，郭楠， 等.三氮唑类抗真菌药的治疗药物监测研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2014，19（6）：706-711.

[3]陈青连，姚振，万超.三唑类抗真菌药物泊沙康唑注射液无菌检查方法研究[J].中国药业，2020，29（17）：63-67.

[4]方利敏，汪流伟，熊丹， 等.三唑类农药及其金属配合物对病原真菌抑制效果研究[J].生物灾害科学，2020，43（1）：19-25.

[5]普文申.他克莫司、环孢素与三唑类抗真菌药的代谢及药物相互作用[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2019，28（1）：63-67.