食管癌合并慢性阻塞性肺疾病的研究进展

雷凯 黄春

【摘要】食管癌是发生于食管上皮的恶性肿瘤，组织学类型上以鳞状细胞癌为主，临床特征为进行性吞咽困难和营养障碍。COPD是一种以不完全可逆且进行性发展的持续气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，临床上表现为长期反复的咳嗽、咳痰和肺功能下降。COPD和食管癌均是全球范围内发病率及病死率较高的疾病，且均好发于老年人，流行病学研究显示年龄和吸烟是两病共同的危险因素[1]，随着世界经济发展及人口老龄化加剧，两病共存现象也越来越常见，所以两者之间可能存在共同的发病机制。目前临床上食管癌的治疗是以外科手术治疗为主的综合治疗[2]，但一些食管癌患者因术前肺功能低下或合并慢阻肺，在一定程度上增加了手术风险，严重者甚至失去手术机会。近年来，腔镜微创技术、同步化放化疗、内镜下支架植入、激光及光动力等治疗手段的发展为食管癌合并COPD患者带来更多非手术治疗的机会。COPD的食管癌患者应综合评估手术治疗的收益及其风险进行临床决策，针对不同的肺功能选择合适的治疗方案。本文就食管癌和COPD的研究进展进行综述。

【关键词】食管癌;慢性阻塞性肺疾病;发病机制;治疗现状;气道管理;研究进展

【中图分类号】R735.1 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.04.193

1  COPD与食管癌的关系密切

1.1 COPD和食管癌可能存在共同的发病机制

多数学者认为肿瘤[3]和慢性阻塞性肺病[4]都是全身性炎症性疾病。慢性阻塞性肺疾病（COPD）的病理特征是肺组织的慢性炎症，肺内巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞（ T、B淋巴细胞）等增加，激活的炎症细胞可释放多种炎症介质，在慢阻肺的发病过程中起重要作用。有研究发现恶性肿瘤组织中有炎症细胞的浸润，认为慢性炎症可能导致机体组织发生损伤、感染、增生和恶变。近年来发现慢性炎症在调节肿瘤发生发展所需的机体微环境中起重要作用。慢性炎症在慢阻肺和食管癌的发生及发展中均扮演重要角色，所以，这两种疾病可能存在共同的发病机制。

1.2 COPD和食管癌共同的危险因素

1.2.1年龄

食管癌和COPD均好发于老年人。35岁以前食管癌发病率很小，35岁以后随年龄增加而迅速提高，55-69岁为上升幅度最快的年龄阶段，80-84岁发病率达到最高[5]。国外已有研究表明年龄与COPD的发病率及死亡率呈正相关[6]，我国尚缺乏相关研究。

1.2.2吸烟

重度吸烟者食管鳞癌和腺癌的发病风险是食管腺癌的10倍和2-3倍。肿瘤的发生是由多因素引起的多阶段过程，细胞的增殖和凋亡是肿瘤形成的两个主要方面。香烟在燃烧过程中释放出的致癌成分超过100种，这些致癌物可引起DNA加合物的形成、DNA甲基化等方式来促进食管癌鳞癌发病。同时，烟草提取物可通过增加增殖细胞中COX-2表达，改变DNA修复基因，参与致癌物代谢的相关基因变化和突变抑癌基因等机制来促进肿瘤的生长。同样，吸烟是COPD发病的主要危险因素之一，1/5左右的吸烟者可以发展为COPD。

1.3合并COPD对食管癌术后并发症的影响

合并COPD将大大提高食管癌患者术后并发症发生率，增加手术风险，影响患者预后及生活质量，一部分食管癌患者甚至因此失去手术机会。大量临床研究指出，COPD为食管癌患者术后发生并发症的独立危险因素[7]，包括吻合口瘘、心肺及其他方面术后并发症。慢性阻塞性肺疾病引起长期呼吸道反复炎症，呼吸道结构改变，肺顺应性降低，小气道阻力增加，从而导致肺功能受损，支气管黏膜清除能力减退。因此，合并COPD的食管癌患者术后易发生气道分泌物滞留， 肺部膨胀不全， 呼吸道继发感染， 引起通气不足，加上多数COPD患者术后易出现咳嗽、排痰乏力，使机体的器官和组织处于或轻或重的缺氧的状态，影响吻合口及周围组织的愈合，增加术后低氧血症、肺部感染、肺不张、呼吸衰竭、心律失常和吻合口瘘等并发症发生率。不同严重程度的COPD分级对食管癌患者术后并发症发生率的影响则值得进一步深入探讨，我们[8]通过对比轻度COPD组（n=37）、中度COPD组（n=36）、重度COPD组（n=14）和非COPD组（n=76）食管癌患者术后并发症发生率及2年生存率发现，COPD严重程度与术后并发症及术后2年生存率存在相关性。所以术前应综合患者具体肺功能指标制定相应的治疗方案，对于经评估能耐受手术的合并COPD的食管癌患者，通过良好的围手术期气道管理、积极的术前准备、手术方式的合理选择和术后呼吸机的合理应用，使他们能安全地渡过围手术期;对于不能耐受手术者应选择合理的非手术治疗方法，最大程度的缓解症状，减轻痛苦，延长生存期限。

2  合并COPD的食管癌患者的治疗

目前临床通常采取以手术为主的综合治疗方式治疗食管癌，传统开胸食管癌根治术是胸外科最常见、最经典的手术方式，但患者术后并发症发生率较高。王晓骏等指出传统的开胸食管癌切除术不仅手术创伤较大，且术后可能导致患者肺功能严重受损，严重者术后肺功能可较术前下降20%左右。既往报道指出，MVV实际值/预计值<50%、FEV1<1L和1秒率（FEV1/FVC）实际值/預计值<50%为开胸手术的临界肺功能。对存在手术禁忌症的食管癌患者，大量临床研究显示，同步放化疗可提高局部控制率并增加生存率。同时，腔镜微创手术、靶向药物治疗，内镜下支架植入、激光及光动力治疗等治疗手段的发展也食管癌患者带来更多的机会，因此为合并不同严重程度COPD的食管癌患者制定不同的治疗方案意义重大，不管是选择手术治疗还是非手术治疗，都应严格把握适应症以获取最大的治疗收益。

2.1手术治疗

传统的开放食管癌切除术创伤大、术后并发症与病死率高，高龄、肺功能差、合并严重内科疾病常常被列为相对手术禁忌症。腔镜微创手术技术的发展，使食管癌术后呼吸道并发症的发生率明显下降。微创食管癌根治术从原来的胸腔镜辅助发展为胸腹腔镜联合下食管癌根治术，包括胸腹腔镜联合Ivor Lewis食管癌根治术及胸腹腔镜联合下三切口食管癌根治术。Noguchi等报道指出，对于术前合并重度通气功能障碍（FEV1/FVC<0.7，30%≤FEV1实际值/预测值<50%）的食管癌患者行腔镜微创手术，从近期临床疗效来看是安全可行的。国内大量临床研究指出，与常规开放手术相比，腔镜微创手术具有安全，创伤小，淋巴结清扫更彻底，术后并发症少，带胸引管、住院时间短和术后肺功能损伤小等优势。手术治疗仍是食管癌患者最主要，最重要的治疗手段，对于肺功能较差的食管癌患者来说，需根据患者实际情况，尽量争取外科手术机会，以期提高治疗效果。

2.2支架治疗

中晚期食管癌、贲门癌和无法耐受手术的老年食管癌患者往往合并不同程度食管狭窄，甚至已无法进食，严重降低患者生活质量，缩短生存时间。作为姑息治疗方法，食管支架置入技术的出现，明显的缓解患者梗阻症状，改善患者进食情况及生活质量，延长患者有效生存时间。有报道指出食管支架置入缓解食管癌吞咽梗阻症状效果甚至明显优于放、化疗。

2.3放化疗及靶向药物治疗

我国食管癌病理90%以上均为鳞状细胞癌，鳞癌多发于食管中上段，对放化疗相对敏感。对于存在手术禁忌症或晚期而不能进行手术治疗的食管癌患者，放、化疗已经成为主要的治疗模式。

近些年来，分子肿瘤学发展迅速，分子靶向治疗为肿瘤治疗提供了新途径，已成为今后肿瘤研究的主要方向，以表皮生长因子受体为靶点的治疗药物研究最为广泛。现在，分子靶向药物联合放化疗是腫瘤治疗的热点话题，但其在晚期食管癌中的应用还有待进一步探索，值得扩大样本量行进一步临床研究。

3  围手术期的气道管理

食管癌围手术期气道并发症已超过吻合口瘘成为食管癌术后最常见并发症，肺部并发症也成为食管癌术后主要死亡原因之一[13]，包括肺部感染，胸腔积气、积液，肺不张，胸腔感染和呼吸衰竭等，术前合并COPD和肺功能不全是食管癌术后肺部并发症的高危因素。食管癌术后ERAS包括了围手术期气道管理，良好的围手术期气道管理能有效的提高食管癌患者的手术耐受性，显著的降低术后肺部并发症的发生率及死亡率，加速术后康复和缩短住院时长。因此，有效的围手术期气道管理是手术成功及患者术后顺利康复的关键。中国胸外科围手术期气道管理指南（2020版）指出，胸外科围手术期气道管理包括：术前戒烟时间不少于4周，常规行血气分析、肺功能检测，必要时行心肺运动试验评估（包括心肺运动试验、往返步行试验和登楼试验），评估术后肺部并发症的高危因素，围手术期肺功能锻炼和肺康复训练，呼吸道准备及药物应用，静脉血栓栓塞（VTE）风险评估和宣教;术中液体管理，短效麻醉药物维持麻醉，肺隔离，单肺通气，保护性通气策略，检测肌肉松弛、麻醉深度和术后尽快麻醉苏醒、拔管;术后常规留置胸腔闭式引流管，术后肺复张可且无漏气应尽早拔除胸引管，予以吸氧，雾化，镇咳，化痰，预防感染，个体化、预防性或多模式镇痛，采取药物、机械性VTE预防措施和术后肺功能恢复锻炼等。对于术前合并COPD或肺功能低下的食管癌患者，早期多学科联合制定围手术期气道管理方案至关重要。

4  总结与展望

COPD和食管癌关系密切，两者的发病机制复杂多样，在疾病的进程中环境和基因相互作用，在各自的遗传易感因素作用下，香烟烟雾介导产生一系列炎症反应，最终通过不同的免疫调节作用导致疾病发展。目前，食管癌治疗仍是以手术为主的多学科综合治疗手段，然而随着社会老龄化，高龄食管癌患者亦有所上升，部分合并COPD的食管癌病人因肺功能受损无法耐受手术风险，随着围手术期管理 优化和麻醉、腔镜微创食管手术等技术的发展，手术适应证相对放宽，因此，高龄和低肺功能不再成为食管癌的绝对手术禁忌症，同时积极的术前准备和加强围手术期管理，使得术后并发症的发生率明显的降低，争取外科手术机会，以提高治疗效果。根治性放化疗、内镜下支架治疗、激光及光动力等治疗手段的广泛开展也为不能手术的食管癌患者带来更多机会，一定程度提高了患者的生活质量，延长患者的生存时间。但是食管癌的治疗还存在许多问题，如缺少多种治疗手段协同作用的临床研究;尚未制定合并复杂内科疾病的食管癌病人治疗准则，同步放化疗的放疗最佳剂量、化疗药物的选择、化疗的周期的统一标准以及放化疗临床疗效的评价标准。因此，我们需要更多强有力的循证医学证据来规范食管癌的临床治疗。

参考文献：

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[8]雷凯，冯天赐，赵政，等.慢性阻塞性肺疾病对食管癌患者术后近期预后影响的临床分析[J/OL].中国胸心血管外科临床杂志：1-6[2021-03-20].

作者简介：

雷凯 （1994.09-）， 男 ，汉 ，四川省广安市，研究生，重庆医科大学附属第一医院胸心外科胸心外科 .

*通讯作者 ：黄春，重庆医科大学附属第一医院胸心外科胸心外科，主任医师。