阻塞性睡眠呼吸暂停对记忆巩固的影响及机制

赵 莹，祝丽巍，牟 丽*

（1. 辽宁师范大学脑与认知神经科学研究中心，辽宁 大连 116029；2. 辽宁省脑与认知神经科学重点实验室，辽宁 大连 116029*通信作者：牟 丽，E-mail：mul＠lnnu.edu.cn）

记忆巩固是指大脑对不稳定信息进行稳固、增强及整合的过程［1］，以往相关研究多聚焦于陈述性记忆巩固和程序性记忆巩固两大类别。睡眠在此过程中扮演着重要角色，良好的睡眠可促进离线的记忆巩固已被广泛证实，学者们将这种通过睡眠而发生的记忆巩固效应称为睡眠依赖性记忆巩固［2］。不过，睡眠限制和碎片化对离线记忆巩固影响的研究仍相对匮乏［3］。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种以睡眠期间反复发生上呼吸道塌陷为特征的睡眠障碍，这些反复发生的上呼吸道事件可能导致间歇性缺氧和反复觉醒，使患者睡眠碎片化，破坏正常的睡眠结构和功能［4］。已有研究表明，轻度OSA 便可引起明显的多维度记忆功能损伤，包括陈述性记忆和程序性记忆［5］。目前，也有一些针对OSA 和记忆巩固的研究，但缺乏系统的阐述和归纳总结，故本文通过梳理既往关于OSA 对陈述性及程序性记忆巩固影响及机制的研究，为今后探索可逆转OSA 记忆巩固障碍的治疗措施提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略

1.1.1 资料来源

采用主题词检索策略，于2019年11月-2020年6月分别对中国知网、万方数据库和PubMed数据库进行检索，检索时限为建库至2021年6月。

1.1.2 检索策略

中文检索主题词：“阻塞性睡眠呼吸暂停”“片段化睡眠”“睡眠障碍”“记忆”“记忆巩固”“海马”；英文 检 索 主 题 词：“Obstructive sleep apnea”“Fragmented sleep”“Sleep disorder”“Memory”“Memory consolidation”“Hippocampus”。中文检索式：（阻塞性睡眠呼吸暂停+片段化睡眠+睡眠障碍）AND（记忆+记忆巩固+海马）；英文检索式：（［Obstructive sleep apnea］OR［Fragmented sleep］OR［Sleep disorder］）AND（［Memory］OR［Memory consolidation］OR［Hippocampus］）。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为不同程度的OSA 患者；②研究内容为记忆巩固，具体包括陈述性记忆巩固和/或程序性记忆巩固；③中英文文献。排除标准：①OSA 患者同时患有其他影响睡眠或认知功能的疾病，如失眠、不宁腿综合征、心境障碍、脑卒中等；②重复的文献；③会议摘要；④质量较低文献；⑤无法获取全文的文献。

1.3 文献筛选与质量评估

首先利用NoteExpress 进行文献去重；排除重复文献后，阅读文献标题和摘要，进行初步筛选；再通过阅读全文，按照纳入和排除标准筛选出符合要求的文献。所选文献质量较高，但由于主题相关实验研究有限，且研究对象较为分散，儿童、青年及老年患者均有涉及，实验方法也各有不同，同质性较差。为避免样本较少且同质性较差带来的假阳性或假阴性结果，故不适合进行Meta 分析，仅做定性描述。

2 结 果

2.1 纳入文献基本情况

初步检索数据库共获取文献7 484 篇，其中最早文献发表于1963 年，最新文献发表于2021 年。通过排除重复文献，对标题、摘要及全文进行阅读后，筛选出符合标准的文献34 篇。此外，通过阅读相关主题综述并参考其中的文献信息，手动补充数据库检索中遗漏的实验研究2 篇，最终共纳入文献36篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 OSA对记忆巩固的影响

2.2.1 OSA对陈述性记忆巩固的影响

记忆巩固领域最普遍的记忆分类法是将人类记忆分为陈述性和非陈述性（以程序性记忆为主）两大类。目前，OSA 对记忆巩固的研究也多聚焦于这两种记忆类型。陈述性记忆指对有关事实、情节和资料的记忆，是以语言陈述和非语言的映像式样保持的记忆。Kloepfer 等［6］论证了OSA 与陈述性记忆巩固的关系，该研究要求受试者在实验室留宿一夜，并于睡前及醒后分别评估其视觉和语言记忆任务的表现，结果显示，成年OSA 患者在睡前学习阶段的即时陈述性记忆表现与健康对照组差异无统计学意义，而醒后的陈述性记忆表现则显著降低［6］。随后的研究多采取与此类似的实验流程，并在儿童OSA 患者中也发现了类似的陈述性记忆巩固效应受损现象［7-8］。如Csábi 等［7］运用适于儿童的故事回忆测验发现OSA 患儿的陈述性记忆巩固效应受损。Maski 等［8］研究进一步揭示了轻度OSA 患儿受损的记忆巩固效应与非快速眼球运动睡眠（non-repaid eye movement sleep，NREM）二期（N2）的sigma 功率相关。但也有学者观测到与上述研究不同的结果，如Medeiros 等［9］未发现中重度OSA 患儿的陈述性记忆巩固效应损伤。究其原因，可能是该研究选用的实验范式为言语配对联想测验，其作为韦氏记忆量表的一个子测试对于评估陈述性记忆巩固效应的敏感性很可能不足［10］。

另外，Barner等［11］研究表明，重度OSA成年患者的即时陈述性记忆表现在词语配对学习中虽未受到阻碍，但其后夜睡期间前3 个90 分钟睡眠时段内的N2期快速睡眠纺锤波（12～15 Hz）均有所增加，且这些睡眠纺锤波的密度与患者经过一夜睡眠后的陈述性记忆保持率呈正相关，这一结果提示OSA 患者的陈述性记忆巩固效应可能与其睡眠结构密切相关，很可能通过调控其中一些关键的睡眠微结构进而影响患者的陈述性记忆巩固效应。此外，以上实验均未排除首夜效应（first-night effect，FNE）的影响。有研究表明，健康被试在陌生环境中似乎更易受到FNE影响，主要是因为快速眼球运动睡眠（rapid eye movement sleep，REM）的习惯化过程需要较长时间才能实现［12］。Goerke 等［13］研究显示，受FNE 影响较弱者可表现出一夜睡眠后陈述性记忆表现的显著改善；而受FNE 影响强者的陈述性记忆表现变化则与REM 睡眠占比和REM 总数有关。因此，为避免不熟悉环境对睡眠依赖性陈述性记忆巩固过程的干扰，排除FNE十分重要。

2.2.2 OSA对程序性记忆巩固的影响

程序性记忆属于非陈述性记忆，是指对知觉技能、认知技能及运动技能的记忆。Kloepfer 等［6］运用镜像追踪任务测查中度OSA 患者程序性记忆巩固的损伤。由于镜像追踪任务更倾向于测试内隐的程序性记忆功能，可能会受到被试自身计划能力的影响，故Djonlagic 等［14-15］则选用了更倾向于测试外显的运动顺序任务考察OSA 对一般技能性程序记忆的影响，其研究也得到了与Kloepfer等［6］类似的结论，且进一步表明这种程序记忆巩固效应的损伤会随着未经治疗的OSA患者年龄增长而加剧。

与上述两种程序性记忆巩固范式不同，交替序列反应时间任务可通过以不同频率呈现不同类型刺激从而对特异性技能学习和一般性技能学习加以区分。Csábi 等［16］运用该任务对中重度OSA 成人患者进行测查，患者主要表现为一般技能记忆巩固能力受损，而特定顺序下的特异性技能记忆巩固未受到明显影响。Csábi 等［7］在后续OSA 患儿的相关研究中也同样印证了此结果。除此以外，Medeiros等［9］的迷宫测试研究也表明中重度OSA 可损伤程序性记忆巩固，且这种伤与NREM 三期（N3）密切相关。Djonlagic 等［17］研究结果也证实了NREM 期在OSA所致运动记忆巩固损伤中的作用，其研究显示，仅局限于REM 期的睡眠呼吸事件并不会损害一夜睡眠后的程序性运动记忆巩固，而NREM 期导致睡眠中断的呼吸事件才是运动记忆巩固缺陷的重要原因。但上述研究并未排除睡眠惯性对实验结果的影响。研究表明，个体的认知能力很可能在睡眠惯性期间表现出一定程度的下降［18］。不过，Landry等［19］研究发现，如在醒后预留充足的过渡时间以避免睡眠惯性的干扰，仍可观测到中重度OSA 患者程序性记忆巩固效应明显受损，印证了前人的研究结果。

2.2.3 OSA的治疗及其对记忆巩固的影响

持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗可恢复睡眠时的正常呼吸，从而改善睡眠结构，被认为是OSA 的一线治疗方法。目前，已有学者开展了关于CPAP 影响OSA 患者记忆巩固的研究。如Landry 等［20］考察了CPAP 治疗对程序性记忆巩固效应的影响，结果显示，接受一夜CPAP 治疗的患者记忆巩固效应优于未使用过CPAP 治疗者，而长期使用CPAP 治疗的患者程序性记忆巩固效应更优于一夜CPAP 治疗者，但这与Djonlagic 等［21］给予中重度OSA 患者一夜CPAP 治疗后未明显改善程序性记忆巩固损伤的结果并不完全一致。以往有关评估CPAP 治疗前后认知功能的研究已表明，CPAP 更倾向于选择性改善与睡眠结构异常相关的认知功能损伤，而非低氧血症造成的某些脑区不可逆转损伤相关的认知功能损伤［22］。上述两个研究均使用了相同数字序列的运动顺序任务，其差异主要体现在是否控制不同个体睡前疲劳程度对即时测试成绩的影响。与Djonlagic 等［21］不同的是，Landry 等［20］在研究中利用10 min 休息有效控制了OSA 患者的睡前疲劳差异，这使得与睡眠特异性变化密切相关的记忆巩固效应更易在CPAP治疗前后凸显出来。还应注意的是，OSA 的其他治疗方式［23］，如减肥、口腔矫正、药物等对改善OSA造成的记忆巩固损伤的效果目前尚未查见相关文献报道。

总体来说，已有研究表明，即使是轻度OSA都有可能引起机体记忆巩固效应的损伤。但OSA对不同记忆类型巩固效应的影响存在差别，其对程序性记忆巩固损伤的结果基本趋于一致，而对陈述性记忆巩固影响的的研究结果则存在分歧［6-9，11，14-17，19-21］。目前，CPAP 治疗对OSA 所致记忆巩固损伤的作用仅见于OSA 患者的程序性记忆巩固研究中，且疗效并不一致。OSA 的严重程度、治疗方法及疗程差异、所选实验范式的不同、FNE 的干扰、睡眠惯性的影响以及被试自身睡眠结构的差异等都可能导致实验结果不一致。

2.3 OSA影响记忆巩固的机制

目前，关于OSA 影响记忆巩固机制的研究基本都集中在多导睡眠监测相关指标变化这一层面。如Djonlagic 等［14］研究显示，中度OSA 患者的程序性记忆巩固效应与觉醒指数（arousal index，Arl）呈负相关，与呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）呈负相关，但与最低血氧饱和度则无明显相关性，这表明病情相对较轻的OSA 即可打断睡眠的连续性，并对记忆巩固过程产生负面影响。Landry 等［20］也在中重度OSA 患者中观测到了类似的相关性结果。虽然这种负性相关在未经治疗的OSA 患者中尚未达到统计学意义，但经一夜CPAP治疗后，患者的程序性记忆巩固效应与AHI 及Arl均呈负相关，而长期使用CPAP 治疗的患者记忆巩固效应仅与Arl 呈负相关［20］。这一结果进一步提示，OSA 患者的程序性记忆巩固损伤很可能由睡眠连续性中断所致，若通过治疗改善睡眠片段化，程序性记忆巩固损伤也可得到一定程度的修复。

尽管睡眠呼吸事件通常被认为在REM 睡眠中更明显，而REM 睡眠也被认为更利于睡眠依赖性程序 性 记 忆 巩 固，但Djonlagic 等［17］研 究 却 未 发 现REM-AHI与程序性运动记忆巩固效应相关，仅观测到NREM-AHI 表现出与程序性运动记忆巩固效应存在相关性。而Kloepfer 等［6］研究显示，OSA 患者REM 循环的次数与陈述性记忆巩固率呈正相关。这与以往睡眠依赖性记忆巩固双重加工假说所认为的REM 睡眠更有助于程序记忆巩固而NREM 更有助于陈述性记忆巩固存在分歧［24］，但却间接印证了睡眠依赖性记忆巩固的另一假说——序列加工假说。该假说认为，睡眠以周期且连续包含NREM与REM 睡眠的方式序贯进行才能有效地改善记忆，即只有在NREM 后接连REM 才能发生记忆巩固效应［25］。

NREM 作为记忆巩固的一个关键时期［26］，N2 和N3 期内一些睡眠微结构的作用尤为突出［27-28］。既往多项研究表明，成人OSA 患者的程序性记忆巩固效应与脑中央区睡眠纺锤波的活性和密度呈正相关［15，19］，OSA 患儿的陈述性记忆巩固效应与N2 期sigma 功率呈正相关［8］，这些结果均表明OSA 所致的记忆巩固损伤与N2期睡眠相关，特别是与此期间的睡眠纺锤波、sigma 等睡眠微结构更为密切。此外，Medeiros 等［9］研究还显示，中重度OSA 患者的程序性记忆巩固损伤与N3期睡眠的减少密切相关，而陈述性记忆巩固则无此相关性。

以上研究从不同侧面证实了OSA 所致的特定睡眠结构破坏以及NREM-REM 周期性循环紊乱都与其记忆巩固效应的不良表现有关，也凸显了正常睡眠结构和NREM-REM 周期性循环对记忆巩固形成的重要性。同时，这些研究也支持基于系统及突触层面的睡眠依赖性记忆巩固假说——系统巩固假说和突触稳态假说。就陈述性记忆巩固而言，睡眠期间海马尖波涟漪-丘脑纺锤波-皮层慢波之间的同步化事件标志着海马内重激活的记忆表征向新皮质转移，这使得初级不稳定的记忆得以巩固并形成稳定的记忆［29-30］。目前虽尚无研究直接探讨OSA 患者记忆巩固效应与睡眠期间海马-皮层对话电生理标记之间的相关性，但已有不少研究表明，OSA患者存在上述睡眠期记忆巩固相关脑区功能与结构的变化。如Torelli 等［31］研究显示，中重度OSA患者的双侧海马体积萎缩；Emin Akkoyunlu 等［32］观察到OSA 患者海马与多个脑区存在功能连接异常。除OSA 患者睡眠中反复发生的间歇性缺氧可引起神经元放电模式改变等功能性异常及脑内组织因缺氧发生器质性损伤外［33］，与呼吸暂停相伴出现的胸内压波动也会影响脑脊液与组织间液的交换以及组织间隙内神经元代谢产物的清除［34］，这也有可能影响记忆巩固相关脑区突触功能的改变；再者，Emin Akkoyunlu 等［32］研究表明，OSA 患者海马等脑区缺氧可能导致大脑特定区域水肿，这种改变同样可能影响记忆巩固效应的发挥。

综上所述，基于OSA-睡眠-记忆巩固三者的关系，推测OSA 所引起的睡眠结构异常和睡眠依赖性记忆巩固相关脑区及神经通路功能与结构的破坏均有可能减弱其对记忆巩固形成的调控作用，引发记忆巩固效应衰退。近期一项针对老年人群的研究显示，海马体积减少、睡眠纺锤波缩短和AHI 严重程度增高均是老年人睡眠依赖性记忆巩固效应衰退的重要标识［35］，特别是在伴轻度认知障碍的老年患者中，睡眠依赖性记忆巩固表现不良与海马CA1 和CA3 区萎缩及纺锤体持续时间缩短均相关［35］。此外，其他睡眠疾病（如发作性睡病）患者的海马CA1 区萎缩也与日间REM 睡眠潜伏期缩短相关［36］。这些结果提示，在OSA状态下，记忆巩固效应很可能是睡眠结构和睡眠依赖性记忆巩固相关脑区及神经通路共同调制的结果。但两者之间的具体关系，还有待未来研究进一步证实。

3 小结与展望

现有研究多从OSA 与陈述性或程序性记忆巩固效应相关性的角度解析，强调反复间歇性缺氧所致睡眠结构紊乱在其中的作用，研究存在一定的局限性，且很少涉及神经机制及干预措施的探索。针对这些问题，未来研究可尝试从以下几方面展开。首先，OSA 对程序性记忆巩固影响的结论较为统一，但对陈述性记忆巩固效应影响的研究结果存在分歧，也缺乏对其他类型记忆巩固的研究，未来应针对既往实验设计的局限性（如FNE 干扰、睡眠惯性影响等）加以改进，并进一步印证已有结论，探索OSA 对其他类型记忆巩固的作用。其次，应将行为、脑电、核磁、生化等技术相结合，深入探讨OSA患者记忆巩固损伤的神经机制。最后，OSA 有多种治疗方式［23］，现有研究仅提及CPAP 治疗对程序性记忆巩固的作用且结果并不一致，其他干预方法是否可减轻记忆巩固损伤还未可知，尚待进一步研究。