健胃愈脑汤联合尼麦角林治疗气血亏虚型血管性痴呆的临床研究

河南省直第三人民医院（450000）石阁

血管性痴呆是继阿尔茨海默氏病之后第二大最常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的15%-20%[1-2]。它是一种临床综合征，包括由于脑血管灌注减少引起的缺氧性脑组织死亡而导致的多种认知功能障碍。尽管其他事件（如出血性中风和蛛网膜下腔出血）也可导致血管性痴呆，但主要的病理基础是缺血性中风（皮层和皮层下）事件。血管性痴呆的两种主要亚型是：皮质血管性痴呆或多发性梗塞性痴呆；皮质下缺血性血管性痴呆或小血管性痴呆[3]。中风后症状视血管和受损脑组织的严重程度而定，主要包括：困惑、迷失方向、注意力不集中、说话或理解语音障碍、健忘、大小便失禁、身体虚弱或麻痹、视力丧失、攻击性、妄想、抑郁症、癫痫发作、幻觉、不安和踱步。临床过程可表现为逐渐恶化或逐步下降，症状保持稳定水平，随后突然恶化[4]。血管性痴呆的危险因素是与脑血管进行性损害相关的危险因素，例如心房颤动、糖尿病、高血脂、肥胖、久坐的生活方式和吸烟等。目前，西医尚无有效的缓解疗法，因此重点放在症状改善和预防脑血管的进一步损害上[5]。血管性痴呆被认为在临床和病理上与阿尔茨海默氏痴呆、路易体痴呆或额颞痴呆不同。但是，许多患者也可能同时患有阿尔茨海默氏症或其他类型的痴呆症（混合性痴呆）[11]。“中医药”是指根据中医理论使用的草药的集合，这是一种基于和谐与平衡的整体治疗系统，并采用了适度和预防的思想。中医中疾病的预防、诊断和治疗依赖于整体观念，即同时在身体、情感、精神和环境层面上对疾病进行治疗[6]。在当代中医实践中，中药处方取决于做出正确的中医证候辨别：通过与西方医学诊断和疾病分类相类似的“辨病”和“辨证”的互补方法论。证候诊断至关重要，旨在针对患者的综合状况而不是仅针对疾病进行个性化治疗[7]。从本质上讲，这与当前的西医“个性化医学”概念相同，不同之处在于中医一直以来都注重这种个性化的研究。在这种辨证与辨病思想的指导下，中西医结合的策略往往取得较好的疗效。本研究通过健胃愈脑汤联合尼麦角林治疗气血亏虚型血管性痴呆，疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月-2020年6月于我院就诊的气血亏虚型血管性痴呆患者90例，按随机数字表法分为两组，每组45例。对照组45例，其中男24例，女21例，年龄55-76岁，平均（61.05±8.34）岁，病程5-46个月，平均（27.56±10.79）个月，合并高血压病10例，糖尿病11例，慢性阻塞性肺疾病6例。试验组45例，其中男21例，女24例，年龄54-79岁，平均（62.79±9.13）岁，病程5-47个月，平均（29.16±11.84）个月，合并高血压病11例，糖尿病13例，慢性阻塞性肺疾病8例。两组患者性别、年龄、病程、合并症情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《AHA/ASA血管性认知障碍和痴呆科学声明共识》[8]，包括：有卒中史和脑核磁共振成像（MRI）明确脑血管疾病：包括主要血管梗塞；单个重要血管梗塞（例如丘脑，角回和基底前脑）；多个腔隙性梗塞和/或广泛的白质损害（占所有白质面积的25%以上）；出血。痴呆症与脑血管疾病之间的相关性，由以下一种或多种的存在来表现或推断得出：在明确中风后3个月内，痴呆症发作；认知功能突然恶化；或认知障碍的波动性渐进发展。中医辨证方面参考《实用中医内科学》[9]，气血亏虚证主要证候表现：表情呆滞、头晕耳鸣、腰酸膝软、喜怒无常、咽干目涩、胸闷纳呆、失眠多梦；舌脉：舌黯淡，苔白腻，脉细。

1.3 选例标准 纳入标准：①轻度至中度痴呆：精神状态检查（MOCA）分数在15-26分；②年龄≥55岁且≤80岁；体重≥45千克且≤90千克；③足够的视力和听力能力以完成所有学习测试；④有稳定的陪护者；⑤可以阅读简单的文章和写简单的句子；⑥由法定监护人签署知情同意书。排除标准：①抑郁症（汉密尔顿抑郁量表17得分≥7）或其他精神障碍；②其他疾病（例如，阿尔茨海默氏病，癫痫，脑炎，帕金森病，创伤）引起的痴呆；③可能会影响评估的严重的视觉和听觉障碍、严重的失语或肢体功能障碍；④甲状腺疾病，维生素缺乏症或其他重大疾病（严重的心脏、肝脏、肾脏系统疾病及癌症）；⑤在入组前3个月内使用对中枢神经系统表现出任何已知作用的其他药物（包括草药）；⑥对草药过敏者；⑦目前正在参加另一项临床试验者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法 两组均予以常规治疗，如改善脑循环、保护脑组织等基础治疗。在常规基础治疗上，对照组给予尼麦角林片，用法用量：口服，勿咀嚼。每日20-60mg，分2-3次服用。在对照组基础上，试验组给予健胃愈脑汤：党参6g，白术10g，半夏10g，陈皮15g，茯神10g，神曲10g，枣仁10g，红景天10g，天麻10g，甘草6g，另可根据伴随症状及并发症有所加减。上述药材由我院制剂室统一采购并煎煮。用法：口服，一日两次，每次100ml。上述疗法，观察周期均为2周。

1.4.2 观察指标 ①中医证候评分：依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]定中医证候分级量化表，主症包括智能衰退，按正常、轻度、中度和重度4级分别计为0、2、4、6分。次症包括神情呆滞、头晕耳鸣、腰酸膝软、喜怒无常、咽干目涩、胸闷纳呆、失眠多梦，按正常、轻度、中度和重度4级分别计为0、1、2、3分；舌脉：舌黯淡，苔白腻，脉细等，有计1分，无计0分。总分0-28分。②实验室指标：观察两组治疗前后血清炎性因子(IL-6)、超氧化物歧化酶（SOD）、和脑源性神经营养因子（BDNF）、血管生成因子(VEGF)水平变化。具体方法：在治疗前后，取患者晨起后外周无抗凝静脉血3-5ml，于3000r/min离心机内离心10min取血清，-80℃冰箱低温密封保存，并给予测量，其他实验步骤，按说明书进行。试验所需ELASA试剂盒均购自中生北控生物科技股份有限公司。③认知及生活能力评分：在治疗前后予以蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、日常生活能力量表（ADL）、长谷川痴呆量表（HDS）评估，以分别评价患者认知功能、生活能力等。

1.5 疗效判定标准 疗效标准根据《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》[11]拟定：显效：病人生活能力恢复正常，MoCA评分增加＞20%；有效：病人生活能力恢复正常，MoCA评分增加15%-20%；好转：病人生活能力基本正常，MoCA评分增加10%-15%；无效：病人生活能力未见改善或加重，MMSE评分增加＜10%。总有效=显效+有效。

1.6 统计学方法 采用统计学软件SPSS19.0分析数据，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 试验组显效11例，有效25例，总有效率为95.56%（43/45），对照组显效11例，有效25例，总有效率为80.00%（36/45），试验组明显高于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后中医证候积分对比 治疗前对照组与试验组患者中医证候积分比较（20.19±2.36）vs（20.57±2.17），无明显统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者的证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且试验组的（8.82±1.46）明显低于对照组的（13.46±3.16），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 两组治疗前后血清学指标对比 治疗前两组患者血清IL-6、SOD、BDNF、VEGF水平比较，差异无明显统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者血清IL-6水平较治疗前明显降低，SOD、BDNF、VEGF水平较治疗前明显升高（P＜0.05）。且试验组血清IL-6、SOD、BDNF、VEGF值较对照组改善更明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清指标水平比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血清指标水平比较（±s）

注：与对照组相比，*P＜0.05。与治疗前相比，#P＜0.05。

VEGF（pg/mL）对照组 治疗前 389.41±10.49 59.83±8.87 11.58±2.59 589.41±110.49治疗后 145.74±9.35# 71.49±8.56# 18.46±3.96# 745.74±99.35#试验组 治疗前 393.34±11.65 57.19±8.46 12.35±2.41 595.34±111.65治疗后 87.54±6.84*#97.16±7.51*#26.15±2.45*#987.54±96.84*#(n=45) 时间 IL-6（ug/L） SOD（U/ml） BDNF（ng/ml）组别

2.4 两组治疗前后认知及生活能力评分比较 治疗前两组MoCA、ADL、HDS评分比较，差异无明显差异（P＞0.05）。相较于治疗前，两组治疗后MoCA、ADL、HDS评分升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后MoCA、ADL、HDS评分比较（±s）

表2 两组治疗前后MoCA、ADL、HDS评分比较（±s）

注：与对照组相比，*P＜0.05。与治疗前相比，#P＜0.05。

组别(n=45) 时间 MoCA评分 ADL评分 HDS评分对照组 治疗前 16.16±4.28 47.61±8.57 12.41±2.51治疗后 20.64±5.17# 65.13±6.74# 16.94±2.46#试验组 治疗前 17.28±4.27 46.54±9.46 12.54±2.86治疗后 25.81±6.24*# 82.89±5.41*# 21.84±3.49*#

3 讨论

血管性痴呆在《精神障碍诊断和统计手册》第五版中也被归类为神经认知障碍，是一组退化性神经系统疾病，它会干扰多个较高级的皮质功能，其特征是认知功能逐渐下降和日常生活活动受到干扰[12]。全世界大约3560万人患有痴呆，这个数字预计将上升到6570万[13]。其病理特征是脑组织出现淀粉样斑块，神经原纤维缠结，神经元和突触丧失。脑血管病理学诱发的血管性痴呆是第二大最常见的痴呆形式。当前的研究发现，血管性痴呆的认知障碍归因于神经元、神经胶质细胞和血管细胞之间的紊乱与失调[14]。 在治疗方面，目前乙酰胆碱酯酶抑制剂（例如多奈哌齐，卡巴拉汀和加兰他敏）或N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（例如美金刚胺）被用于延缓或延迟血管性痴呆的发展，但是这些药物不能达到完全治愈的程度[15]。几位研究者已尝试评估胆碱酯酶抑制剂和美金刚胺在轻度至中度血管性痴呆患者认知方面的作用，但均未观察到行为或功能获益[16]。实际上，有92%的血管性痴呆患者表现出一种或多种与痴呆症相关的异常行为。痴呆的行为和心理症状（BPSD）是临床、家庭护理的重大负担，也给患者和家庭带来巨大心理负担，并且可能危及患者自身生命安全[17]。非典型抗精神病药物已普遍用于治疗BPSD。但是，此类药物在治疗36周后显示出导致认知功能恶化的结果。此外，抗精神病药还与老年痴呆症患者的死亡率增加相关[18]。因此，目前的状况给开发下一代抗痴呆药物带来各种必须应对的挑战，例如由乙酰胆碱合成增加引起的神经元损伤，淀粉样β蛋白沉积和tau蛋白的过度磷酸化等。许多候选药物在动物实验中都是成功的，但在临床试验中并未证明是有效的。因此，研究人员将注意力逐渐转向可以同时作用于多个靶点的天然药物或草药配方，而不是关注针对某种作用机制的单一化合物[19]。

尼麦角林为半合成的麦角/碱衍生物，有α受体阻滞作用和血管扩张作用。可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用。可促进神经递质多巴胺的转换而增加神经传导，加强脑部蛋白质生物合成，改善脑功能[20]。尼麦角林在口服给药/后迅速并且几乎完全吸收。绝对生物利用度小于 5%。尼麦角林的主要代谢产物为MMDL（1,6－二甲基－8β－羟甲基－10β-甲氧基－尼麦角林）和MDL（6－二甲基－8β－羟甲基－10α－甲氧基－尼麦角林）。在血液中，尼麦角林大部分（＞90%）与血浆蛋白结合，对血α－酸糖蛋白的亲和力高于血清蛋白[21]。在大鼠中，给[3H]标记的尼麦角林（5mg/kg），肝脏的放射活性最高。其次为肾脏、肺、胰腺、唾液、淋巴、脾、肾上腺和心肌，脑中的放射活性低于血中。给[3H]和[14C]标记的尼麦角林后，肾排泄是放射活性的主要衰减途径（约占总量的80%）。有严重肾功能不全的患者，尿中MDL和MMDL的排泄显著减少。故在本研究排除标准中，严格限制肾功能异常的患者加入到本试验研究中。粪便中的放射活性只占总量的10%-20%。在四组年轻人（平均24-32岁）和老年人（平均69-70岁）的志愿者中进行研究，对得到的药代动力学参数分别比较，结果显示尼麦角林的药代动力学不受年龄影响[22]。

健胃愈脑汤为我院院内协定方，在治疗血管性痴呆上运用已久，主要成分为：党参、白术、半夏、陈皮、茯神、神曲、枣仁、红景天、天麻、甘草。中医认为痴呆主要病机为髓海不足、神机失用。若人之后天之本不足，则气血亏虚，而不能濡养髓海。则中医善于从后天脾胃出发调理痴呆一类的病症，主要思想为以后天之本供养先天之本。方中党参为君药以健脾补气生血，白术、半夏、陈皮理中焦而化四方，茯神、枣仁以安神定志，神曲助脾胃运化，红景天益气活血以使气血得运，天麻为风药，一以息风止痉，平抑肝阳，祛风通络，二为使药以载诸药直达巅顶，体现“天鼎之上唯风药可达”的理念，甘草和诸药而解百毒，全方配伍严谨，共奏补气活血，健胃补髓之功效。同时，现代药理学表明，方中多种成分具有保护脑细胞、增强智力等功效。如党参多糖可减轻APP/PS1小鼠的认知障碍，并且这种作用与海马中Aβ水平降低和BACE1活性降低有关，表明党参多糖治疗的有益作用可能是通过抑制BACE1活性来介导的[23]。天麻素可以改善血管性痴呆大鼠学习和记忆功能受损。通过天麻素的施用，脑组织谷胱甘肽过氧化物酶和总硫醇的水平得以部分恢复，改善过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞的活力。研究还表明天麻素可以有效抑制海马CA1和CA3锥体神经元损伤，β-淀粉样蛋白沉积，过度自噬和凋亡[24]。

先前的大量研究表明，中西医结合的治疗策略对改善大脑认知、修复脑功能损伤具有更加确切的疗效[25]。本研究中采用健胃愈脑汤联合尼麦角林治疗血管性痴呆疗效显著，试验组有效率明显高于对照组，表明这种联合策略对患者预后是有益的。从中医四诊判别来看，健胃愈脑汤联合尼麦角林治疗血管性痴呆，可以有效改善患者中医四诊评分，表明这种治疗策略对患者整体状况具有调节作用。它还可以有效降低患者血清IL-6水平，表明它可以降低脑组织凋亡成分所引起的炎症反应，并减少随之而来的负向级联反应[26]。而在SOD、BDNF、VEGF等有益细胞因子上，具有显著升高作用，这表明它可以促进脑神经的修复与相关侧支循环的建立，这对脑卒中后脑细胞的抢救，提高远期预后具有重大意义[27]。再者，健胃愈脑汤联合尼麦角林治疗血管性痴呆，可以有效提高MoCA、ADL、HDS评分，表明这种治疗策略可以有效提升患者智能水平，延缓甚至一定程度上逆转智力衰退，对改善患者生活能力与预后具有重大帮助。

总之，健胃愈脑汤联合尼麦角林治疗气血亏虚型血管性痴呆疗效确切，可以有效改善患者智能水平，值得广泛推广应用。