金属催化的双环化反应构建稠合氮杂环骨架方法研究进展

范 威

(滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州 239000)

哒嗪[1]、嘧啶[2]、萘啶[3]、异喹啉[4]等化合物均为氮杂环化合物，该类衍生物的合成受到了化学家的格外青睐[5]。如图1所示，Lenalidomide[6]、Rosettacin[7]、Oxypalmatime[8]等活性分子的关键母核都是氮杂环骨架。利用金属催化的双环化反应(单组分、两组分和多组分)可以构建多样的氮杂环骨架[9]。对这类反应进行总结，将为稠合氮杂环化合物的创新合成提供思路。

图1 含有氮杂环骨架的活性分子

1 单组分双环化反应

HUANG F等[10]构建了环丙并吡咯骨架。该方法通过溴化铜(CuBr2)介导下α-氧代乙烯酮N,S-乙缩醛的分子内氧化环丙烷化反应，在氩气条件下合成了37例三元并吡咯衍生物。该反应的优点是温度适宜，缺点是反应时间过长(图2)。

SHEN W B等[11]构建了环戊烯并吡咯骨架。该合成路线用一价铜催化烯二炔，最终以66%～87%的产率合成了20例五元并吡咯衍生物。反应涉及α-氧代铜卡宾的形成、卡宾/炔烃复分解、[3+2]环加成等过程，简洁高效(图3)。

图2 构建环丙并吡咯骨架

图3 构建环戊烯并吡咯骨架

ZHAO S等[12]构建了环丙并氮杂卓骨架。反应用10 mol%的铱催化1,7-烯炔，在45℃的氯仿溶液中反应，合成了19例三元并氮杂卓衍生物，最高产率达到了98%(图4)。

图4 构建环丙并氮杂卓骨架

SONG L等[13]研究了金(I)催化下N-炔基-2-乙酰胺构建吲哚嗪酮骨架的串联转化反应。该路径通过连续的亲核环化/烯炔环异构化/1,2-迁移过程，在温和条件下以区域特异性和会聚方式合成了各种吡咯酮并[1,2-b]异喹啉(图5)。

图5 构建吲哚嗪酮骨架

KONISHI K等[14]发展了铜催化下炔酰肼构建吡唑并哒嗪骨架的顺序环化/迁移反应。该合成策略在氯苯溶液中回流反应0.5 h，通过扩环合成了N-N稠合的吡唑啉酮。该反应涉及亲核加成/1,3-迁移/双亲核取代等过程(图6)。

图6 构建吡唑并哒嗪骨架

2 两组分双环化反应

MENG H等[15]报道了由铜/PPh3介导的邻硝基芳炔与甲基酮肟构建吡咯酮并吡唑骨架的串联反应。该策略通过PPh3介导的脱氧环异构化和铜催化的[3 + 2]吡唑环化，提供了合成各种吡唑稠合的吲哚酮化合物的可行途径。该反应以30%～70%的产率合成了35例产物(图7)。

图7 构建吡咯酮并吡唑骨架

REDDY C R等[16]研究了室温下构建吲哚嗪酮骨架的两组分反应。该合成策略用5 mol%的三价铑催化N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺和1,5-烯炔，反应4～15 h，通过C-H活化过程合成了22例吲哚嗪酮衍生物(图8)。

图8 构建吲哚嗪酮骨架

QIAO S等[17]构建了环戊并吡啶酮骨架。该反应以二烯和烷氧基甲酰肼为原料，铁为催化剂，过硫酸铵为氧化剂，在80℃的DMSO中反应12 h，合成了四环稠合的茚并喹啉酮衍生物。该合成方法具有高区域选择性和高立体选择性的特点(图9)。

GAO Y等[18]描述了10 mol%的三氟甲磺酸铜催化下构建环戊烯并吡啶骨架的方法，合成了三环稠合的环戊烯并喹啉衍生物。该反应的优点是反应成本低，溶液绿色环保，缺点是产率仅为25%(图10)。

图9 构建环戊并吡啶酮骨架

图10 构建环戊烯并吡啶骨架

PRADHAN S等[19]构建了咪唑并吡啶骨架。该合成方法用20 mol%的三氟甲烷磺酸锌催化活性的氮丙啶与N-炔丙基苯胺，在甲苯中合成了17例咪唑并[1,2-a]喹啉化合物。该反应的优点是产率和ee值高，但选用的溶剂不绿色环保(图11)。

图11 构建咪唑并吡啶骨架

JI L等[20]在室温下构建了萘啶骨架。该策略涉及N-芳基丙烯酰胺的氘加成串联氰基插入/环化反应，合成了氘代菲啶衍生物。廉价的Fe(NO3)3·9H2O可以使NaBD4原位生成氘自由基。该反应对各种官能团的耐受性良好(图12)。

图12 构建萘啶骨架

LUO X等[21]报道了钯催化的多米诺Heck/C-H活化/脱羧反应，构建了环己烯、环庚烯并吡啶酮骨架。在该反应中，邻溴代苯甲酸被用作偶联剂，通过C(sp2)-Br的裂解和脱羧实现了芳环的插入，从而合成了各种四环和五环稠合氮杂环。该合成方法的优点是区域选择性高，底物多样(图13)。

图13 构建环己烯、环庚烯并吡啶酮骨架

3 多组分双环化反应

HUANG K等[22]构建了吡咯并吡啶骨架。该反应用四(三苯基膦)钯催化邻碘代芳炔和异腈，在110℃的甲苯溶液中合成了吡咯并喹啉。该反应选用的溶液属于致癌物质，不是绿色溶剂。该合成方法的最高产率为75%，有进一步提升的空间(图14)。

图14 构建吡咯并吡啶骨架

OUYANG H C等[23]构建了咪唑并吡啶骨架。该策略用碘化亚铜催化炔醛、邻苯二胺、N-溴代琥珀酰亚胺或碘，合成了卤代异喹啉稠合的苯并咪唑衍生物，丰富了四环稠合氮杂环(图15)。

图15 构建咪唑并吡啶骨架

LIU Z等[24]报道了环状二芳基碘鎓、炔烃和叠氮化钠的三组分构建三唑并[1,5-a]吡啶骨架的串联反应。该合成路径在碘化亚铜催化下的DMSO溶液中反应，合成了[1,2,3]三唑并[1,5-f]菲啶衍生物(图16)。

图16 构建三唑并[1,5-a]吡啶骨架

XU C等[25]构建了三唑并[4,5-c]吡啶骨架。该路线从可商购的2-溴苯甲醛，叠氮化钠和芳基甲基酮出发，历经连续的碱促进的缩合，[3+2]环加成，铜催化的SNAr和脱氮环化过程，合成了1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉衍生物。机理研究表明，在该反应中CuBr2充当多功能催化剂。该反应一步构建一个C-C键和四个C-N键(图17)。

图17 构建三唑并[4,5-c]吡啶骨架

RAMANATHAN M等[26]构建了嘧啶并嘧啶酮骨架。该反应以邻甲氧基羰基苯重氮盐、2-氰基苯胺和腈为原料，以良好的产率合成嘧啶[1,6-a]嘧啶。该路线一步构建了4个C-N键，涉及胺化/串联环化/酰胺化等过程(图18)。

图18 构建嘧啶并嘧啶酮骨架

4 结语

本文综述了金属催化的双环化反应在构建稠合氮杂环骨架中的研究进展。通过铜、铑、钯等金属催化的双环化反应构建了环丙并吡咯、吲哚嗪酮、吡咯并吡啶等多样的稠合氮杂环化合物，分别拓展了单组分、两组分和多组分双环化反应，丰富了化合物的种类，也为继续探究金属催化下氮杂环骨架的构建指明了方向。