早期结直肠癌内镜治疗后追加根治性手术的病例特点*

张 涛 邓伟均 利 民 龚祖元 杨 森

1 广东医科大学，广东省湛江市 524023； 2 东莞市松山湖中心医院普通外科

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是全球范围内发病率和死亡率均占首位的消化道恶性肿瘤，大多数确诊时已属中晚期，严重影响着人们的健康。CRC的转归和预后与疾病分期密切相关，大部分早期结直肠癌患者预后良好，5年生存率可达91%[1]。结直肠癌早发现、早诊断和早治疗可明显提高患者生存率、降低相关死亡率。

早期结直肠癌(Early colorectal cancer，ECC)指浸润深度局限于黏膜层及黏膜下层的恶性肿瘤，无论有无淋巴结转移[2]。其中，局限于黏膜层的为黏膜内癌(Tis)，侵犯黏膜下层但未侵犯固有肌层的为黏膜下癌(pT1)。由于ECC的病变范围表浅、侵袭力较弱，大部分可在内镜下得到根治性治疗[3]。但值得注意的是，部分经内镜治疗的患者可能存在组织学特征不良，如分化程度低、切缘阳性、脉管侵袭等。日本结直肠癌学会(JSCCR)、美国国家综合癌症网络(NCCN)及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)等国际指南及相关临床研究表明，该类患者存在病灶残留、肿瘤复发和淋巴结转移(Lymph node metastasis，LNM)的风险，即非治愈性切除，与患者充分沟通后可考虑追加外科手术治疗。然而，追加外科手术不仅增加了并发症的发生率，而且其术后组织标本也有无癌细胞残留的可能[4]。综上，ECC经内镜治疗及非治愈性患者追加外科手术值得进一步研究。

1 内镜治疗的适应证

内镜治疗早期结直肠癌是微创外科理念的进一步延伸，具有创伤小、恢复快、住院时间短及对生活质量影响低等优点。常用的治疗技术包括传统息肉切除术(如高频电圈套法息肉切除术)、内镜下黏膜切除术(Endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜黏膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection，ESD)。原则上，对于内镜下可完整切除肿瘤、肿瘤残留/复发及淋巴结转移风险低的病变，根据镜下实际情况均可在结肠镜检查中直接切除。2019年，JSCCR发布的结直肠癌治疗指南[5]中也指出，内镜治疗的适应证为：(1)黏膜内癌或黏膜下轻微浸润的癌；(2)大小不受影响；(3)任何肉眼所见的类型。同年，日本胃肠内镜学会(JGES)发布了结直肠癌ESD/EMR指南[6]第二版，进一步肯定了内镜下治疗的应用价值并更新了不同治疗技术的适应证，指出ESD是肿瘤整体切除的理想方法。但是，在结直肠中行ESD术的操作难度较大、并发症发生的风险较高，在操作前需综合患者自身情况评估其获益效果。

内镜下治疗技术在日韩地区(尤其是日本)应用较早、技术相对成熟，国内尚无统一规范的内镜下切除适应证，多以参考日本指南为主。早期结直肠癌内镜下切除适应证[2,6]见表1。

2 追加外科根治性手术的病例特点

就结直肠肿瘤而言，黏膜内癌(Tis)几乎不发生淋巴结转移或远处转移。而T1 CRC具有一定的侵袭浸润能力，淋巴结转移的风险为6.8%～17.8%[7]。相关指南和临床研究指出，T1 CRC患者内镜治疗后若存在以下危险因素建议追加外科手术治疗，以防止肿瘤复发和淋巴结转移。

2.1 肿瘤位置 通过解剖定位分类管理结直肠癌获得越来越多的关注。按结直肠癌发病位置的不同可分为左右两侧，其中左侧由降结肠、乙状结肠和直肠组成，右侧由盲肠、升结肠和横结肠组成。大多数研究显示，针对中晚期结直肠癌的右侧患者转归和预后较左侧差。与之相反，2020年7月一项包含1 142例T1 CRC的单中心回顾性研究显示[8]，肿瘤位于左侧结直肠(尤其是乙状结肠和直肠)发生淋巴结转移的风险较右侧高，是T1 CRC淋巴结转移的危险因素。因此，在早期结直肠癌内镜治疗的后续处理中，左侧病灶可能更需要关注淋巴结转移的风险和追加外科手术的必要性。

2.2 肿瘤形态及表面微结构 结合内镜下浅表肿瘤病变Paris分型[9]，结直肠肿瘤的内镜下形态大体可分为3种：隆起型(0-Ⅰ型)、浅表型(0-Ⅱ型)、凹陷型(0-Ⅲ型)。其中，浅表型又分为浅表隆起型(0-Ⅱa型)、浅表平坦型(0-Ⅱb型)以及浅表凹陷型(0-Ⅱc型)。同时具有两种或两种以上类型时，则称为混合型。隆起型(I型)病变指通过不同长度的蒂附着在结肠黏膜上的病变，而浅表型(Ⅱ型)及凹陷型(Ⅲ型)病变多紧贴黏膜生长，与黏膜下的组织分离较少。由于Ⅱ型和Ⅲ型病灶黏膜下侵袭浸润能力强且内镜下切除较为困难，肿瘤局部残留及淋巴血管浸润风险高，内镜下未能根治切除的病灶需追加外科手术治疗。

随着内镜检查技术(如放大内镜、色素内镜和电子染色内镜)的不断发展，内镜医师可以观察到更细微的病灶结构。如采用染色放大技术结合腺管开口分型(pit pattern)[10]可初步判断病变的性质和浸润深度(见表2)，在内镜条件允许的情况下尽可能根治性切除。

表2 pit patetern分型

2.3 肿瘤大小 肿瘤直径的大小是结直肠癌预后的重要参数。在早期结直肠癌中，肿瘤大小与其恶性程度显著相关，病变直径越大其侵袭能力愈强且与预后呈负相关。一项包含48项研究的Meta分析[11]显示，镜下形态为侧向发育型的T1 CRC，其肿瘤直径越大侵袭能力越强且内镜下切除难度高，增加了癌细胞残留和淋巴结转移的风险。内镜治疗是需仔细评估患者的镜下情况，如镜下未达到根治或术后病理结果提示有潜在风险的患者，需追加根治手术。此外，对于直径<5mm的微小型T1 CRC(尤其是内镜下呈扁平型、位于右侧结肠的病灶)也需密切关注，由于内镜下诊治困难，不排除其存在潜在的侵袭能力。

2.4 组织学特征

2.4.1 肿瘤切缘：组织标本切缘包括水平切缘和垂直切缘，电灼性改变是其标志。其中，垂直切缘与患者预后显著相关，在处理组织标本时建议测量肿瘤浸润最深处距切缘的距离，以利于评估患者预后。切缘阳性，即组织标本中有残留病灶或距离肿瘤较近，其肿瘤复发及淋巴结转移的风险增高。研究显示[12]，切缘>1mm的病灶，结直肠癌复发风险为0%～2%；而切缘≤1mm时，复发率则高达21%～33%。因此，对于切缘阳性的患者(肿瘤距切缘≤1mm)，建议追加外科手术。

2.4.2 侵袭深度：肿瘤侵袭深度是以垂直切缘阴性为前提的，肿瘤侵袭越深，淋巴结转移风险越高。1985年，Haggitt等人[13]根据带蒂息肉的肿瘤细胞侵袭深度，将其分为0～4级(见表3)。当肿瘤侵袭深度达到4级时，是不良预后的重要危险因素。Kudo[14]进一步将癌细胞在黏膜下浸润的深度分为3个级别：SM1——浸润黏膜下层上三分之一；SM2——浸润黏膜下层中间三分之一；SM3——浸润黏膜下层下三分之一。SM1病变中淋巴结转移的风险低至0%，而SM3病变中则可增加至14.4%。后续研究证实，癌细胞浸润到黏膜下层下三分之一(SM3)与淋巴结扩散相关，其发生率最高可达23%。JSSCR指南[5]中以1 000μm为界来评估黏膜下层可接受的安全侵袭深度，不超过者为 SM1，超过者为 SM2，当黏膜下浸润深度超过1 000μm时，淋巴结转移的风险显著增高。

表3 Haggitt等级

2.4.3 脉管侵袭：脉管包括淋巴管和血管，肿瘤脉管浸润、侵袭与预后紧密相关，两者往往同时存在。研究显示[15]，脉管侵袭是T1 CRC淋巴结转移的独立危险因素，当病理结果提示淋巴管、血管(静脉)侵犯时需追加外科手术治疗。但目前缺乏不同程度的脉管侵袭对肿瘤复发及淋巴结转移的影响。

2.4.4 肿瘤出芽：肿瘤出芽(Tumor budding)指在肿瘤浸润先端部分的间质内，出现单个或少于4个肿瘤细胞组成的细胞簇[16]。JSCCR将肿瘤出芽分为3个等级：低级别(0～4个)、中等级别(5～9个)和高级别(≥10个)[5]。一项纳入10 137例患者的荟萃分析[17]证实：肿瘤出芽是局部淋巴结转移的一个强有力的独立预测因子，病理结果提示中高级别肿瘤出芽的患者淋巴结转移风险更高，对于此类患者建议追加外科根治性手术。

2.4.5 其他：此外，分化程度低(如低分化或未分化腺癌、印戒细胞癌及黏液癌)、内镜下分段切除、周围神经侵犯等因素也被证实与肿瘤复发及淋巴结转移有关，在追加手术中也应综合考虑。

3 后续管理

3.1 随访监测 经内镜治疗的早期结直肠癌患者肿瘤复发或转移主要发生在3～5年内，密切随访监测可早期发现肿瘤残留/复发及异位病灶，及时采取有效措施从而提高生存率。对无以上危险因素或拒绝追加手术的患者，建议强化术后随访。但随访监测的项目和间隔时间国内外尚未达成共识。结合国内外指南的相关随访指南，2012年中国结直肠肿瘤筛查、早诊早治和综合预防共识意见[18]中建议：早期CRC内镜下治疗后第1年的第3、6、12个月定期行全结肠镜随访。无残留或再发者，此后每年随访1次；有残留或再发者，追加外科手术切除并每3个月随访1次(包括血清肿瘤学标记物、大便潜血检查等)。病变完全切除后每年复查1次结肠镜。

3.2 重复内镜下扩大切除 对排除淋巴结转移风险的早期结直肠癌患者，无论是切缘阳性或是局部复发，均可重复内镜下(内镜下条件允许)完整切除病灶。

3.3 追加外科根治性手术 JSCCR和JGES指南[5-6]指出，内镜下切除早期病灶的组织学特征达到以下标准可认为已彻底治愈：(1)切缘阴性(组织学上完全切除)；(2)乳头状腺癌或管状腺癌；(3)黏膜下浸润深度<1mm；(4)无脉管侵犯；(5)肿瘤出芽(低级别)。已达治愈性切除患者术后仍需密切随访监测评估预后。而未达治愈性切除标准的患者，目前的治疗原则是追加外科根治性手术。由于早期结直肠癌的病灶一般较小，手术切除前2周内在内镜下标记病灶部位(如纳米碳定位技术)可提高手术效率。综上可知，外科手术并发症较多且严重影响患者生活质量(尤其涉及保肛问题时)，术后组织学标本也存在无癌细胞残留的可能。因此，在决定追加手术前，还需考虑患者自身情况(如年龄、基础疾病、家族相关病史、手术意愿等)，在充分医患沟通的情况下综合评估其获益效果。

4 展望

内镜治疗早期结直肠癌避免了外科手术切除的风险、缩短了住院时间，更有利于患者快速康复、减轻患者疾病负担。对存在以上1个或多个危险因素的患者，在与患者充分沟通，权衡利弊后建议追加外科手术根治。但同时，须告知患者术后病理学检查无癌残留的风险。准确预测肿瘤复发或淋巴结转移的风险，是防止过度医疗的关键。或许，在今后研究中，可尝试寻找内镜和病理特征以外的其他预测因素，以期对内镜治疗早期结直肠癌是否需追加外科手术根治做到更精准地预测。