短暂性脑缺血发作患者经氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片治疗后血小板高反应性的影响因素

李新华

(民权县人民医院 神经内科，河南 商丘 476800)

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)俗称“小卒中”，是脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的短暂性神经功能缺损发作，未达到急性脑梗死的程度[1-2]。氯吡格雷、拜阿司匹林是TIA二级预防的主要药物，但部分TIA患者在使用氯吡格雷、拜阿司匹林后存在抗血小板药物现象，这种现象称为血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity，HTPR)，HTPR可能导致临床血管事件的发生[3]。本文探讨了TIA患者经抗血小板药物治疗后HTPR的影响因素，以期为其抗栓治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年6月至2020年7月民权县人民医院收治的114例TIA患者为研究对象。(1)纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]中TIA诊断标准；②发病24 h内入院；③经MRI证实存在新发缺血灶；④入院后接受氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片治疗；⑤自愿签署研究知情同意书。(2)排除标准：①对氯吡格雷、拜阿司匹林肠溶片过敏或有使用禁忌者；②出血性卒中或其他出血性疾病者；③严重肝肾功能障碍者；④发病后抗凝药物者；⑤伴恶性肿瘤者；⑥不配合检查者。本研究通过医院医学伦理委员会审批。

1.2 治疗方法所有患者入院后均接受氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司，国药准字J20180029)联合拜阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)方案治疗，氯吡格雷口服，每次75 mg，每日1次；拜阿司匹林肠溶片口服，每次100 mg，每日1次。

1.3 收集指标氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片治疗1周后抽取患者5 mL外周静脉血，采用Helena血小板功能分析仪(上海博士仪器有限公司)进行血小板功能检测，分析患者血液样本中血小板体积、数量、聚集率等指标，计算最大血小板聚集率(maximum platelet aggregation rate，MAR)。MAR≥55%时定义为HTPR[5]。根据MAR将患者分为HTPR组(13例)和非HTPR组(101例)。统计患者病历资料，包括性别、年龄、既往史等人口统计学指标和白细胞计数(white blood cell count，WBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血小板计数(platelet count ，PLT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)、血肌酐(serum creatinine，Scr)等实验室指标，分析上述因素对HTPR的影响。

2 结果

2.1 影响TIA患者HTPR的单因素分析HTPR组WBC、Hb、ESR、PLT、hs-CRP、Scr高于非HTPR组(P<0.05)。见表1。

表1 TIA患者HTPR的单因素分析

2.2 影响TIA患者HTPR的logistic多因素分析以入院时WBC、PLT、Hb、ESR、hs-CRP、Scr为自变量进行logistic回归分析，多因素分析显示PLT>195×109L-1、Hb>135 g·L-1、ESR>15.0 mm·h-1是TIA患者HTPR的危险因素(P<0.05)。见表2、3。

表2 自变量赋值

表3 影响TIA患者HTPR的logistic多因素分析

3 讨论

血小板活化在患者动脉血栓形成、发展过程中起到重要作用，抗血小板治疗能有效降低患者卒中或死亡风险。氯吡格雷为二磷酸腺苷受体拮抗剂，可选择性抑制二磷酸腺苷与血小板受体结合过程，从而起到抑制血小板聚集的作用[6]；拜阿司匹林肠溶片通过抑制环氧合酶-1合成，抑制血栓素生成，进而抑制血小板聚集[7]。氯吡格雷和拜阿司匹林肠溶片广泛应用于TIA或急性脑梗死患者的二级预防，临床证据充分，为国内外指南推荐药物[8]。部分TIA患者接受氯吡格雷、拜阿司匹林肠溶片治疗后会出现HTPR，造成血管事件复发。

TIA患者HTPR的发生可能与抗血小板治疗反应多样性相关。本研究采用血小板功能分析仪，对患者血样中血小板体积、数量进行连续检测，定量分析血液样本中血小板相关指标，计算血小板聚集率，干扰因素少，准确性较好[9]。本研究结果显示，114例TIA患者接受氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片方案治疗后，13例发生HTPR，发生率为11.40%。这提示TIA患者接受氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片方案治疗后HTPR发生率高，需引起临床重视。雷琦等[10]研究显示，TIA患者接受阿司匹林肠溶片单药治疗，HTPR发生率为8%～59%，氯吡格雷单药治疗后，HTPR发生率为3%～62%。本研究HTPR发生率在其范围内。多因素分析显示PLT>195×109L-1、Hb>135 g·L-1、ESR>15.0 mm·h-1是TIA患者接受治疗后发生HTPR的危险因素。这提示了入院时PLT>195×109L-1、Hb≤135 g·L-1、ESR>15.0 mm·h-1的TIA患者接受治疗后在经氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片治疗后发生HTPR的风险升高。临床可早期检测PLT、Hb、ESR筛选经氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片治疗后发生HTPR的高危TIA患者。

TIA患者体内PLT、ESR、Hb水平升高时，发生HTPR风险较高。PLT高会导致血小板黏附性增高，发生血栓栓塞风险大；ESR是表达红细胞聚集情况的指标，ESR越高，凝血作用越强。当PLT、ESR、Hb水平升高时，提示患者血小板聚集、活化功能增强，经氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片治疗后发生HTPR的风险较高[11]。

综上，PLT、ESR、Hb是TIA患者经氯吡格雷联合拜阿司匹林肠溶片治疗后HTPR的影响因素。针对性地对患者进行血小板功能检测，实施精准有效地抗血小板治疗措施，能够提高TIA患者二级预防的效果及安全性。