阿来替尼致不良反应的文献分析

刘慧 刘源 黄宇涵 刘艳 蔡灯塔

中圖分类号 R969.3 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）16-2019-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.16.17

摘 要 目的：探讨阿来替尼致不良反应（ADR）的发生规律和临床表现特点，为其临床安全使用提供参考。方法：检索中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Web of Science和Embase数据库，检索时限均为建库/建站起至2021年3月1日，收集关于阿来替尼致ADR的个案报道，采用描述性统计方法，对纳入文献中患者的一般情况、ADR发生时间、累及器官/系统、临床表现、治疗和转归等进行归纳、分析。结果：共纳入文献17篇，涉及患者17例，其中男性4例（23.53%）、女性13例（76.47%）;平均年龄为（61.82±14.18）岁;患者来自5个国家/地区，以美国最多（41.18%）。ADR主要发生在用药后30 d内（52.94%），所致ADR主要累及皮肤及其附件系统（35.29%），其次为呼吸系统（23.53%）、泌尿系统（11.76%）、心血管系统（11.76%）、胃肠系统（11.76%）、血液系统（5.87%），其中脱发、胰腺炎和十二指肠穿孔均为药品说明书未记载的ADR。17例患者出现ADR后，2例患者没有停用阿来替尼;15例患者停用阿来替尼且部分患者给予对症及支持治疗，其症状均好转，其中10例症状好转后重启阿来替尼治疗，8例未再出现ADR。结论：女性患者及50岁以上患者使用阿来替尼更易发生ADR，且发生时间多在用药后1个月内。其ADR累及多个器官/系统，以皮肤及其附件系统和呼吸系统为主，应特别关注脱发、胰腺炎和十二指肠穿孔等ADR。

关键词 阿来替尼;不良反应;个案报道;文献分析

Literature Analysis of Adverse Drug Reactions Induced by Alectinib

LIU Hui1，LIU Yuan1，HUANG Yuhan2，LIU Yan3，CAI Dengta4（1. Dept. of Pharmacy， Shangqiu First Peoples Hospital， Henan Shangqiu 476900， China; 2. School of Pharmacy， Shangqiu Medical College， Henan Shangqiu 476900， China; 3. Dept. of Pharmacy， Henan Provincial Hospital， Zhengzhou 451161， China; 4. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Henan University， Henan Kaifeng 475000， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE： To explore the regularity and characteristics of adverse drug reactions （ADR） induced by alectinib， and to provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， PubMed， Web of Science and Embase database during the inception to Mar. 1st，2021， case reports of alectinib-induced ADR were collected， summarized and analyzed with descriptive statistical analysis method in terms of general information， occurrence time of ADR， involved organ/system， clinical manifestations， treatment and outcome， etc. RESULTS： A total of 17 literatures were included， involving 17 patients. Among them， 4 cases （23.53%） were males， and 13 cases （76.47%） were females. The mean age of the patients was （61.82±14.18） years old. The patients were from 5 countries/regions， among which America took the largest ratio （41.18%）. Most ADR occurred within 30 days （52.94%） after therapy. ADR mainly involved skin and its appendants （35.29%）， followed by respiratory system （23.53%）， urinary system （11.76%）， cardiovascular system （11.76%）， gastrointestinal system （11.76%） and blood system （5.87%）; hair loss， pancreatitis and duodenal perforation belonged to ADRs not recorded in the drug instructions. After 17 patients suffered from ADR， 2 patients still continued to use aletinib， while 15 patients withdrew aletinib and some patients received symptomatic and supportive treatment， and their symptoms improved. Among them， 10 patients restarted aletinib treatment after their symptoms improved， and 8 patients did not suffered from ADR again. CONCLUSIONS： Female patients and patients over 50 years old are more likely to suffer from ADR after using aletinib， and most of ADR occur within 1 month after treatment. ADR involves many organs/systems， mainly skin and its appendants. Special attention should be paid to ADR such as hair loss， pancreatitis and duodenal perforation.

KEYWORDS   Alectinib; Adverse drug reaction; Case report; Literature analysis

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最为常见的组织学类型，随着肿瘤相关信号通路研究的不断深入，众多驱动基因突变与NSCLC发生的关系得以证实[1-3]。研究发现，ALK融合基因突变在NSCLC患者中的发生率为5%～7%，是NSCLC的重要作用靶点之一[4]。与ALK融合基因无重排相比，ALK融合基因重排的NSCLC患者更容易出现脑转移，其中约7.5%的ALK融合基因阳性NSCLC患者初诊即发现脑转移，且约30%的无脑转移患者在病情进展时也会出现脑转移，ALK融合基因阳性患者的中位总生存期约为3个月，患者预后差[5]。阿来替尼是第二代间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制剂，具有高血脑屏障通透性和中枢神经系统（central nervous system，CNS）渗透性，对ALK融合基因阳性患者肿瘤细胞的抑制率是克唑替尼的5倍[6]。此外，与克唑替尼相比，阿来替尼还可显著延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和CNS疾病的进展时间[7-8]。阿来替尼于2015年在美国获批上市，于2018年8月15日在我国获批上市，主要用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，其药品说明书中常见的不良反应（adverse drug reaction，ADR）有胃肠道反应、间质性肺炎（interstitial lung disease，ILD）、肝毒性、肌痛等。由于阿来替尼较好的临床療效使得其临床应用越来越广泛。近年来，国内外陆续出现了关于阿来替尼致ADR的个案报道，但尚无系统性的汇总研究。为此，本文对国内外阿来替尼致ADR的个案报道进行归纳、分析，以期为其临床安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“阿来替尼”“不良反应”等为中文检索词，以“alectinib”“case”“adverse”“induced”“related”等为英文检索词分别检索中国知网、万方数据、维普网和PubMed、Web of Science、Embase数据库，检索时限均为建库/建站起至2021年3月1日。文献纳入标准包括：（1）ADR与阿来替尼相关;（2）患者基本信息、临床表现及治疗等资料相对完整;（3）文献语种为中文和英文。排除标准包括：（1）非病例报道类文献;（2）重复发表或含重复病例的文献;（3）临床资料不完整的文献。

1.2 方法

由2位研究者按纳入与排除标准独立进行文献筛选，交叉核对后选定纳入文献，如遇到分歧则通过讨论解决。采用Excel 2016软件提取并记录患者的相关信息，包括性别、年龄、国家/地区、阿来替尼用法用量、ADR发生时间、ADR累及器官/系统、临床表现、治疗与转归等。应用SPSS 19.0软件对收集到的资料进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

本研究共纳入文献17篇，涉及患者17例，其中男性4例（23.53%）、女性13例（76.47%），男女比例为1 ∶ 3.25;年龄为34～85岁，平均年龄为（61.82±14.18）岁，详见表1。

2.2 国家/地区分布

17例患者分别来自5个国家/地区，其中以美国最多，为7例（41.18%），其次是日本5例（29.41%）、中国3例（17.65%），巴西和非洲各1例（5.88%）。

2.3 阿来替尼用法用量

17例患者均为口服给药，其中14例（82.35%）的给药剂量为每次600 mg，每天两次（bid）;2例（11.76%）的初始给药剂量为每次300 mg，bid，后维持剂量为每次600 mg，bid;1例（5.88%）的给药剂量为每次300 mg，bid。

2.4 ADR发生时间

17例患者中，阿来替尼致ADR发生的最短时间为用药后10 d，最长为21个月，其中有9例（52.94%）发生在用药后30 d内，详见表2。

2.5 ADR累及器官/系统、临床表现、治疗与转归

17例患者中，阿来替尼致ADR累及器官/系统以皮肤及其附件系统最为多见，其次为呼吸系统、泌尿系统、心血管系统、胃肠系统、血液系统[9-25]。17例患者中，15例出现ADR后停用阿来替尼，且部分患者给予对症及支持治疗，15例患者均好转，其中10例症状好转后重启阿来替尼治疗，8例未再出现ADR，详见表3。

2.6 ADR关联性评价

17例患者中，给予关联性评价结果的有9例，分别为肯定1例、很可能8例;其余8例均未给予关联性评价结果。笔者根据我国ADR相关性评价标准对所有文献报道的患者统一进行ADR关联性再评价[26]，结果，肯定2例[20-21]、很可能13例[10-19，22-23]、可能2例[9，24]。

3 分析与讨论

3.1 ADR发生与患者性别和年龄的关系

GLOBOCAN 2018研究数据显示，2018年全球肺癌新增患者达2 093 876例，其中NSCLC占所有肺癌的85%，男女患者比例为1.89 ∶ 1[27]。本研究收集的阿来替尼所致的ADR报道共计17篇，涉及患者17例，男女比例为1 ∶ 3.25，提示女性患者对阿来替尼所致ADR可能更为敏感。本研究纳入患者的年龄分布在34～85岁，平均年龄为（61.82±14.18）岁，与我国恶性肿瘤年龄与发病率变化趋势相符[28]。作为第二代ALK抑制剂，阿来替尼更易透过血脑屏障，故使用该药治疗时患者的PFS和颅内客观缓解率均显著优于第一代ALK抑制剂克唑替尼[29]。在2018年中国临床肿瘤学会公布的NSCLC诊疗指南中，阿来替尼被推荐为一线治疗方案[30]。阿来替尼在美国于2015年获批上市，在我国内2018年获批上市，由于上市时间较短，其临床使用经验不足，故致使本研究纳入的样本量较小。本研究结果显示，女性患者及50岁以上患者使用阿来替尼更易发生ADR，临床应加强药学监护。

3.2 ADR发生与给药时间的关系

本研究统计结果显示，阿来替尼所致的ADR多发生在给药后30 d内，其中皮疹、斑丘疹（4例）和ILD（3例）大多发生在用药10～17 d和30 d。因此，笔者建议临床应重点加强阿来替尼使用后30 d内的药学监护，尤其应重点关注患者是否出现皮肤及其附件系统和呼吸系统ADR。

3.3 皮肤及其附件系统ADR

本研究纳入阿来替尼所致的皮肤及其附件系统ADR共6例，症状包括脱发、斑丘疹、EM、皮疹。其中1例表现为脱发，患者给予阿来替尼三线治疗，给药60 d出现脱发，3～4个月脱发症状加重，未行脑部放射治疗，且治疗期间仅新增阿来替尼1种药物，故考虑ADR由阿来替尼所致。因该患者用药期间未见其他皮肤毒性反应，实验室检查数据亦均在正常范围内，故未行特殊处理。笔者查阅文献和阿来替尼药品说明书中均未发现有脱发ADR的描述，是否是该药新的ADR尚有待进一步临床证实，但临床在使用阿来替尼时应加强对该症状的关注。5例患者表现为斑丘疹、皮疹、EM，经停药并给予激素和抗组胺类药物治疗后，其症状均好转，除1例患者在症状好转后换用布加替尼外其余均重新启动阿来替尼治疗，且均未再发生上述ADR。已有研究报道，阿来替尼致皮肤毒性的原因可能与免疫调控有关，是获得性免疫炎症反应，但具体机制还需进一步研究[31-32]。本研究纳入的5例患者皮肤反应均始发于前胸、上臂和耳廓等可能暴露在阳光下的部位，后逐渐累及全身。因此，在患者使用阿来替尼后，药师应提醒其注意紫外线防护。此外，在用药过程中，患者一旦出现光敏反应，应及时暂停使用阿来替尼，待皮肤光敏反应消退后再继续用药。

3.4 呼吸系统ADR

临床研究表明，与克唑替尼比较，阿来替尼具有较高的安全性，发生ILD的概率较低且反应较轻（所有级别ILD发生率分别为0.6%vs. 2.4%，3级或4级ILD发生率分别为0.4%vs. 2.0%）[33]。本研究纳入患者中有4例为阿来替尼致ILD。目前对于阿来替尼致ILD的最佳治疗方法尚不明确，阿来替尼药品说明书建议应立即停药，如果未发现其他ILD或非感染性肺炎的潜在病因则应永久停药。但有研究报道，在使用阿来替尼治疗期间，若患者发生ILD，可换用另一种ALK抑制剂代替或者继续使用相同剂量的ALK抑制剂，同时联合大剂量糖皮质激素，且此方案不会造成ILD复发[15-17]。本研究纳入的4例阿来替尼致ILD患者中，有3例经重启或减量使用阿来替尼治疗后均未再出现此ADR。所以对于阿来替尼致ILD患者症状好转后，重启阿来替尼或者使用阿来替尼联合大剂量激素治疗是否会再次引发ILD仍需临床进一步的研究。

3.5 泌尿系统ADR

本研究纳入阿来替尼所致的泌尿系统ADR共2例，分别为急性肾衰竭和间质性肾炎。临床研究报道，阿来替尼致3级及以上肾功能受损发生率为1.7%，中位发生时间为3.7个月[34]。纳入分析的2例患者ADR发生时间分别为用药35 d和12个月。阿来替尼相关肾毒性可通过停药或减少剂量缓解[35]。本研究纳入的2例患者均给予停用阿来替尼治疗及对症治疗，均未再出现泌尿系统ADR。

3.6 心血管系统ADR

本研究纳入患者中有2例为阿来替尼致心血管系统ADR，且其均未有心脏疾病病史，用药后均出现心率减慢，考虑是由阿来替尼所致。2例患者中，1例出现心动过缓（平均心率为44次/min，最慢心率为32次/min）后停药，7 d后心率恢复至60次/min，阿来替尼减量至每次450 mg，bid，5 d后再次出现窦性心动过缓（心率为50次/min），再次停药并给予中成药宁心宝胶囊治疗，5 d后心率恢复至69次/min，再继续使用阿来替尼治疗，每次450 mg，bid，未再发生此ADR。阿来替尼作为相对安全的第二代ALK抑制剂，其Ⅱ、Ⅲ期临床试验报道的心动过缓发生率为11%[36-37]。引发心动过缓的作用机制可能是阿来替尼抑制hERG基因编码的快速延迟整流钾离子通道的活性，进而影响心脏动作电位的复极过程，并导致QT间期延长，从而致使患者心律失常[21]。因此笔者建议，临床应定期监测使用阿来替尼治疗的患者的心率和血压，对于有症状但不危及生命的窦性心动过缓者，应暂停使用阿来替尼，直至其恢复为无症状心动过缓或心率不低于60次/min。

3.7 胃肠系统ADR

本研究纳入患者中有2例为阿来替尼致胃肠系统ADR，其中有1例患者使用阿来替尼后引起高三酰甘油血症，进而引发急性胰腺炎，为新发ADR。尽管NP28761临床研究报道，使用阿来替尼的患者中有3.4%（3/87）出现三酰甘油水平升高，且2%的患者出现了3级高三酰甘油血症，但未有胰腺炎的报道[34]。影响三酰甘油水平的因素有很多，包括饮酒、肥胖、甲状腺功能减退、糖尿病、高三酰甘油血症家族史和使用β受体阻滞剂等[23]。本研究纳入的患者既往有饮酒史，用药前三酰甘油水平为420 mg/dL，6个月后三酰甘油水平>5 680 mg/dL并诱发胰腺炎。该患者在治疗期间仅使用阿来替尼1种药物，故考虑ADR由阿来替尼导致，经停药、血浆置换等处理后症状好转。这提示患者使用阿来替尼后，临床药师应提醒其禁酒并常规监测三酰甘油、淀粉酶和脂肪酶水平，并密切关注三酰甘油水平升高的患者。本研究纳入的17例患者中有1例用药1个月后出现左上腹部疼痛、呼吸急促，腹部CT示十二指肠溃疡穿孔，排除其他致胃肠穿孔的因素后，考虑该ADR与阿来替尼有关，也是新发ADR。但目前关于阿来替尼致胃肠道穿孔ADR的机制尚不明确，还需临床进一步探讨。该ADR尽管罕见但应引起临床重视。

3.8 血液系统ADR

本研究納入患者中有1例为阿来替尼致溶血性贫血，目前认为药源性溶血性贫血发生机制主要有4种：（1）半抗原型;（2）免疫复合物型;（3）自身抗体型;（4）非免疫性蛋白吸附型[38]。该患者一线给予培美曲塞治疗，有研究表明，培美曲塞可促进淋巴细胞活化，诱导自身抗体的产生[39]，加用阿来替尼等靶向药物时会抑制自身抗体的产生从而引起贫血性溶血的发生。虽然这种ADR发生率不高，但仍需临床加强关注。

3.9 ADR關联性

笔者对17例患者进行ADR关联性再评价结果显示，有2例患者[13，24]的ADR关联性评价结果与文献报道不一致，其原因可能为诺氏评估量表（纳入文献均采用诺氏评估量表进行关联性评价）与我国ADR相关性评价标准有所差异。

综上所述，阿来替尼作为第二代ALK抑制剂，虽然疗效确切，但其ADR也不容忽视。本研究分析表明，女性患者及50岁以上患者使用阿来替尼更易发生ADR，且发生时间多在用药后30 d内。其ADR累及多个器官/系统，以皮肤及其附件系统和呼吸系统为主，应特别关注脱发、胰腺炎和十二指肠穿孔等药品说明书未记载的ADR，以确保临床安全用药。

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（收稿日期：2021-04-16 修回日期：2021-07-26）

（编辑：邹丽娟）