男性2型糖尿病患者胰岛素抵抗相关因素分析

王 博， 刘 珺， 张晓燕， 张雪莲， 郭 凯， 张玄娥，顾 蕾， 成 玮， 陶 沙， 刘碧雯， 周尊海

(1. 同济大学附属杨浦医院内分泌科，上海 200090； 2. 同济大学附属第十人民医院中医科，上海 200072)

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)在高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、高尿酸血症、代谢综合征等疾病的发生和发展过程中起重要的作用[1-3]。诊断IR的金标准是高胰岛素正葡萄糖钳夹试验[4]。但是，该试验具有侵入性，且耗时长、技术要求高，不能大规模应用于人群胰岛素敏感性检测。目前，在临床上主要用稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment, HOMA-IR)间接评估人体胰岛素抵抗[5-6]。2型糖尿病患者IR使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性分泌过多的胰岛素而产生高胰岛素血症。本文探讨男性2型糖尿病患者IR的相关影响因素，旨在找到简单有效的影响因素以判断IR。

1 资料与方法

1.1 研究对象和诊断标准

收集同济大学附属杨浦医院2018年5月—2019年11月门诊及住院男性T2DM患者576例。诊断符合1999年美国糖尿病协会(American Dia-betes Association, ADA)诊断标准[7]，均未使用胰岛素。排除标准： (1) 1型糖尿病患者；(2) 有严重肝肾功能异常；(3) 严重并发症： 如糖尿病酮症酸中毒，合并肺部感染、肝脓肿等；(4) 继发性糖尿病患者；(5) 妊娠糖尿病患者；(6) 合并多囊卵巢综合征、皮质醇增多症、甲状腺功能减退及亢进、垂体瘤等患者。

1.2 方法

1.2.1 一般参数测量及标准 调查对象均测量身高、体重，计算体重指数(body mass index，BMI)，BMI≥28 kg/m2为肥胖。测量血压，患者安静、平卧10 min，侧右上臂血压，高血压的诊断标准及分级标准采用2005年中国高血压防治指南推荐标准[8]。腰围(waist circumference, WC)测量取垂直站立姿势，双足分开25～30 cm，使体重均匀分布，用腰腹围测量尺于右侧腋中线胯骨上缘和第12肋下缘连线的中点，沿水平方向围绕腹部1周，紧贴而不压迫皮肤进行测量；臀围(hip circumference, HC)臀部向后最突出部位的水平围长。高血压的判定标准根据收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或舒张压≥90 mmHg，或已经用降压药者。血尿酸≥420 μmol/L，诊断高尿酸血症。HOMA-IR≥2.8诊断为IR[9]。

1.2.2 其它指标测定 所有患者均于清晨空腹采集静脉血，空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)采用葡萄糖氧化酶法。糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)应用高压液相法测定。胰岛素、C肽采用电光化学法(Roche Cobase 411罗氏公司，德国)。生化指标，包括肝肾功能采用常规自动生化分析仪测定。血脂谱测定： 总胆固醇(total cho-lesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)采用酶法(GPO-PAP法和COP-PAP法)； 高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL) 低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)用匀相测定法。内脏脂肪和皮下脂肪用体脂仪测量(Omron dualscan HDS-2000，欧姆龙健康医疗株式会社，日本三重县)。

1.2.3 公式计算 通过以下公式计算指标，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；BMI=体重(kg)/身高2(m2)；腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)=腰围(cm)/臀围(cm)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 基线资料比较

男性2型糖尿病患者胰岛素抵抗组与非胰岛素抵抗组相比，身高、心率、碱性磷酸酶(alkaline pho-sphatase, ALP)、肌酐(creatinine, Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、HDL、LDL、促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离四碘甲腺原氨酸(free tetraiodothyronine, FT4)、尿白蛋白与尿肌酐比值(urinary albumin to creatinine, ALB/Cr)两组差异无统计学意义(均P>0.05)；而胰岛素抵抗组患者年龄较轻，体重、BMI、WC、HC、WHR、内脏脂肪、皮下脂肪、总脂肪、FBG、餐后血糖(postprandial blood glucose, PBG)、HbA1c、空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素、空腹C肽、餐后2 h C肽、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)、尿酸(uric acid, UA)、TG、TC均高于非胰岛素抵抗组，两组差异有统计学意义(均P<0.001)，见表1。

表1 两组基线数值比较

Tab.1 Baseline values between the two groups

表1 两组基线数值比较

参数非胰岛素抵抗组(n=248)胰岛素抵抗组(n=328)t/χ2 P年龄/岁59.31±10.3856.25±11.843.3020.001病程/年2.98±1.112.95±1.010.3750.708心率/(次·min-1)82.94±11.2584.23±12.361.2940.196身高/cm170.48±5.81171.16±6.771.2970.195体重/kg71.88±11.2580.66±15.737.7930.000BMI/(kg·m-2)24.71±3.5127.41±4.198.3610.000WC/cm91.70±8.6798.25±10.747.8490.000HC/cm95.87±6.46100.38±8.057.2260.000WHR0.96±0.050.98±0.064.6810.000内脏脂肪/cm288.37±45.46118.52±42.597.6790.000皮下脂肪/cm2170.13±54.10217.76±73.568.4350.000总脂肪/cm2258.50±90.21336.28±106.498.9150.000FBG/(mmol·L-1)7.71±2.989.91±3.388.2480.000PBG/(mmol·L-1)10.97±5.5913.69±5.735.6780.000HbA1c(%)9.28±2.269.99±2.833.3600.001Ins0/(μIU·mL-1)4.59±2.5834.15±84.136.3600.000Ins120/(μIU·mL-1)17.09±18.46105.05±170.689.2610.000C0/(ng·mL-1)1.84±1.083.15±1.9110.4760.000C120/(ng·mL-1)4.25±3.557.24±7.776.1490.000ALT/(IU·L-1)21.18±16.6832.77±27.486.2380.000AST/(IU·L-1)20.69±10.1426.47±20.394.4430.000ALP/(IU·L-1)81.35±22.6983.67±30.271.0080.314Cr/(μmol·L-1)68.43±23.6571.72±18.651.8570.064UA/(μmol·L-1)336.86±82.72360.18±91.013.1560.002

续表

2.2 胰岛素抵抗组与非抵抗组其他疾病构成比

男性2型糖尿病患者576例，非胰岛素抵抗组248例(43.1%)，胰岛素抵抗组328例(56.9%)，胰岛素抵抗组肥胖症、高血压病、高脂血症，高尿酸血症比例高于非胰岛素抵抗组(P<0.01、P<0.01、P<0.01、P<0.05)，见表2。

表2 男性2型糖尿病患者胰岛素抵抗与 其他疾病患病情况

2.3 胰岛素抵抗指数与一般临床指标的相关性

两变量相关分析提示，胰岛素抵抗指数与WC(r=0.119，P=0.004)、WHR(r=0.117，P=0.005)、内脏脂肪(r=0.089，P=0.044)和总脂肪(r=0.095，P=0.032)呈正相关关系，见表3。

表3 胰岛素抵抗指数与一般指标的相关系数

2.4 胰岛素抵抗与影响因子相关性

二元Logistic回归分析显示，胰岛素抵抗做为因变量，年龄、体重、BMI、WC、HC、内脏脂肪、皮下脂肪、TG、TC、HDL、LDL做为自变量。内脏脂肪(OR=1.007，P=0.028)、皮下脂肪(OR=1.009，P=0.014)、TG(OR=1.147，P=0.046)与胰岛素抵抗有关，见表4。

表4 胰岛素抵抗与影响因素相关性

3 讨 论

糖尿病已经成为全球健康问题，据我国流行病学调查显示中国成人糖尿病患病率为10.9%，包括既往已知糖尿病患病率4.0%和新诊断糖尿病患病率6.9%，而且40岁以下患者占5.9%[10]。2型糖尿病主要病理生理是IR，伴或不伴有胰岛素分泌不足。

基础研究提示IR发生的机制如下： (1) 胰岛素基因突变[11]，从而造成产生的胰岛素结构异常，胰岛素的生物活性下降；(2) 胰岛素抗体的生成[12]，使胰岛素不能有效地与其受体结合而发挥作用；(3) 胰岛素分解过快；(4) 胰岛素受体结构和功能异常，导致胰岛素和受体结合困难或结合后不能发挥作用；(5) 胰岛素和受体结合后信号转导通路异常[13]；(6) 炎症因子、氧化应激干扰胰岛素信号转导及引起内皮功能异常[14-15]；(7) 其他一些因素还包括瘦素抵抗、维生素D缺乏、吸烟等[16]。

临床研究发现，IR是动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、血脂异常等疾病的原因之一[3,17-18]，长期IR引起的高血糖导致机体出现各种并发症，大血管并发症如冠心病、脑卒中、肾动脉硬化及下肢疼痛间歇性跛行；微血管并发症如糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变；神经病变；糖尿病足。所以研究IR的发生机制、特点及相关影响因素，有助于对2型糖尿病及其并发症更好地进行预防与治疗。

本研究提示，男性2型糖尿病伴IR患者体重、体重指数、腰围、臀围、腰臀比、内脏脂肪、皮下脂肪及总脂肪均高于非胰岛素抵抗组，且IR与WC、WHR、内脏脂肪和总脂肪成正相关关系，提示男性2型糖尿病患者IR与肥胖，特别是中心性肥胖关系密切。因腹部脂肪组织异常堆积，导致了机体对胰岛素的敏感性下降，胰腺功能受损更加严重[19]。本研究虽然得出IR组BMI及WC高于非IR组，但在相关性分析中只得出HOMA-IR与WC存在正相关关系，并没有得出HOMA-IR与BMI相关性有统计学意义。虽然两者均是代表肥胖的指标，但BMI表示“单位”身高的体脂含量而与体脂分布关系不大，所以它只是间接地相对反映体脂含量，不能反映脂肪的分布。二元Logistic回归分析可以一步一步的筛选自变量，最终留下的自变量中，内脏脂肪、皮下脂肪、TG与IR有关，提示男性2型糖尿病患者IR与腹部脂肪关系最为密切，虽然也纳入了WC，但没有达到统计学意义，提示腹部脂肪，包括内脏脂肪和腹部皮下脂肪较WC更能反映IR的情况。二元Logistic回归分析也显示血脂中的TG与IR有关，这与以往的结论一致[3]。在其他疾病构成上，IR组肥胖症、高血压病、高脂血症，高尿酸血症比例高于非胰岛素抵抗组， 提示IR与代谢综合征组成成分存在明显的相关性。

本研究有一定局限性，性激素对胰岛素抵抗有一定影响，尤其是女性，绝经后妇女性激素的改变与胰岛素抵抗的产生有关。雄激素、性激素结合球蛋白参与了胰岛素抵抗的形成，高水平的雌激素可引起胰岛素抵抗。该研究没有做男性激素水平对胰岛素抵抗的影响。

综上所述，2型糖尿病患者本身存在IR，腹部脂肪的异常堆积和高TG血症又进一步加重了IR，导致机体对胰岛素敏感性降低。腹部脂肪和TG的测定，测量简便、廉价、无创，与IR有密切的关系。因此可以作为最简便的IR的筛查方法，而降低腹部脂肪含量，降低TG水平，对男性2型糖尿病患者来说，是降低IR的重要手段，具有实际应用价值。